对DNA双链断裂修复进行高通量成像。图片来源：Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03877-6。【1】Nature：50年谜团终破解！揭示RecA在同源重组中寻找同源DNA机制doi：10.1038/s41586-021-03877-6细胞如何利用另一个DNA拷贝作为模板来修补破损的DNA，多年来一直令科学家们感到困惑。如何可能在繁忙的细胞内部找到正确的DNA序列呢？如今，在一项新的研究中，来自瑞典乌普萨拉大学的研究人员发现了解决方案，这好比是你被蒙住眼睛，找到一根绳子比找到一个球更容易。相关研究结果于2021年9月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“RecA finds homologous DNA by reduced dimensionality search”。当DNA分子断成两截时，细胞的命运就会受到威胁。从细菌的角度来看，迅速修复断裂的DNA是一个生死攸关的问题。但要修复DNA而不在序列中引入错误是具有挑战性的；细胞中的修复机制需要找到一个模板。使用来自姐妹染色体的DNA模板修复断裂DNA的过程被称为同源重组（homologous recombination），在现有的文献中已得到了很好的描述。然而，现有的描述通常忽略了在所有其他基因组序列中寻找匹配模板这一艰巨任务。染色体是一个复杂的结构，有几百万个碱基对的遗传密码，很明显，简单的三维扩散肯定是不够快的。但是，那么，它是如何做到的呢？50年来，同源重组一直是个谜。从以前的研究中可以看出，分子RecA参与了搜索过程，而且在这个过程中起着重要的作用，但是，在此之前，我们对这一过程的理解是有限的。如今，在这项新的研究中，乌普萨拉大学的Johan Elf教授及其团队终于找到了这个搜索之谜的解决方案。他们使用基于CRISPR/Cas9的技术在细菌中进行可控的DNA断裂。通过在一种微流控培养芯片（microfluidic culture chip）中培养细菌细胞，并用荧光显微镜跟踪标记的RecA分子，他们可以对同源重组过程从头到尾进行成像。【2】Nature：细胞广泛凋亡体：先天性免疫反应研究的新领域doi：10.1038/s41586-021-03875-8炎性小体（Inflammasomes）是机体先天性免于防御的重要哨兵，其能感知病原体并诱导感染细胞发生死亡；有多种炎性小体感应器，其能帮助检测并对特定病原体或损伤相关的分子模式（PAMP或DAMP）产生反应；在机体感染期间，活的病原体会诱导多种PAMPs或DAMPs释放，从而同时吸引多个炎性小体传感器。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“AIM2 forms a complex with pyrin and ZBP1 to drive PANoptosis and host defence”的研究报告中，来自St. Jude儿童研究医院等机构的科学家们通过研究揭示了感染细胞中的免疫传感器是如何组织并启动针对或病毒和细菌感染的多方面的先天性免疫反应的。相关研究发现或为理解炎性小体传感器和细胞死亡复合体在感染过程中发挥的作用及调节性角色提供了新的线索，本文研究还强调了开发新型疗法的新型治疗性靶点，比如治疗癌症和炎性自身免疫性障碍，其往往与异常的炎性小体传感器激活有关。炎性小体是一种在受感染细胞或能感知损伤的细胞中存在的一种蛋白复合体，这种复合体能包括能识别不同病毒、细菌和其它病原体或危险信号的传感器，而炎性小体能驱动炎症信号的传导，这些信号能激活炎性细胞死亡通路并消除感染，但却会引发病理性炎症，此前研究中，研究人员重点关注了炎性小体是如何单独发挥作用的。研究者Thirumala-Devi Kanneganti说道，这项最新研究建立在我们识别炎性小体调节机制的基础上，同时我们还强调了炎性小体和多种细胞死亡组分是如何在一种名为PANoptosome（细胞广泛凋亡体）的巨型蛋白复合体中一起发挥作用，从而激活先天性免疫反应并释放PANoptosis的。研究者表示，三种炎性小体传感器之间的调节和分子相互作用，能与细胞死亡蛋白协同，并驱动名为PANoptosome的巨型细胞死亡复合体的形成，相比调节一种类型的炎性程序性细胞死亡，PANoptosomes能控制三种，即细胞焦亡（pyroptosis）、细胞凋亡（apoptosis）和细胞坏死（necroptosis），其统称为PANoptosis。【3】Nature：科学家在头颈癌中阐明功能性HPV特异性的PD-1+干性CD8 T细胞的分子特征doi：10.1038/s41586-021-03862-zT细胞对机体的免疫力非常重要，但研究人员需要更为深入地理解抗原特异性的T细胞是如何在人类癌症中进行分化的。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Functional HPV-specific PD-1+ stem-like CD8 T cells in head and neck cancer”的研究报告中，来自埃默里大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，作为免疫检查点抑制剂主要靶点的免疫细胞或许存在于头颈癌患者机体的肿瘤中。文章中，研究人员重点研究了人类HPV阳性的头颈癌，如今这种癌症正在成为西方国家中最常见的头颈癌类型之一。而检查点抑制剂疗法已经为多种类型癌症的治疗带来了变革，同时其还能有效抵御头颈癌；本文研究结果表明，针对HPV+癌症的治疗性疫苗接种的实验方法或许能扩大到包括更多的病毒元素，从而诱发更广泛且强大的机体免疫反应。研究人员从早期治疗过程中的头颈癌患者机体中获取到了样本，并进行了相关分析，医学博士Mihir Patel说道，大约5年前，开始有大量的病人涌入到我们中心寻求治疗，而且我们经常能听到一些相似故事的变体，比如我生病了，表现为流感样的症状，一旦解决了这一问题，我就会注意到脖子一侧的淋巴结会发生重大，诸如此类事例让研究人员开始思索人类机体的免疫系统是如何发挥特殊作用的，这与典型的吸烟相关的头颈癌并不相同。研究人员希望能够更多地理解癌症中存在的不用种类的CD8或杀伤性T细胞，CD8 T细胞是一种专门能检测并杀灭病毒感染细胞或肿瘤细胞的特异性免疫细胞（如果其不受调节信号限制的话），在慢性病毒感染和癌症中，抑制性的受体PD-1或许会在耗竭的CD8 T细胞表面高水平表达，而且干性PD-1+CD8 T细胞对于维持肿瘤特异性的CD8 T细胞反应至关重要。目前大多数可用的检查点抑制剂都能阻断PD-1的信号通路，比如派姆单抗和纳武单抗等。
额外的III-E型家族成员和新颖的III-D2型位点结构和具有代表性的同源物的多重比对。图片来源：Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03886-5。【4】Nature：重大进展！发现一种精确切割RNA的CRISPR系统——Cas7-11doi：10.1038/s41586-021-03886-5在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院麦戈文研究所的研究人员发现了一种细菌酶，他们说这种酶可以扩大科学家们使用的CRISPR工具箱，使其能够轻松地切割和编辑RNA，而在此之前，这种精确性只适用于DNA编辑。这种他们最终命名为Cas7-11的细菌酶在不伤害细胞的情况下修改RNA靶标，这表明除了是一种有价值的研究工具外，它还为治疗应用提供了一个肥沃的平台。相关研究结果于2021年9月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Programmable RNA targeting with the single-protein CRISPR effector Cas7-11”。论文共同通讯作者、麦戈文研究所研究员Omar Abudayyeh提及通过使DNA编辑变得快速、廉价和精确而引发现代生物学变得的DNA切割酶Cas9时，说道，“这种新的细菌酶就像是编辑RNA的Cas9。”他补充说，“它精确地在靶标上进行两次切割，而且不会像其他酶那样在切割过程中破坏细胞。”到目前为止，只有另外一个RNA靶向酶家族，即Cas13，被广泛地开发用于RNA靶向应用。然而，当Cas13识别到它的目标时，它会粉碎细胞中的任何RNA，从而顺便地破坏细胞。与Cas9一样，Cas7-11是一个可编程系统的一部分；它可以通过CRISPR向导指向特定的RNA靶标。Abudayyeh、麦戈文研究员Jonathan Gootenberg（另一名论文共同通讯作者）和他们的同事们通过对微生物世界中发现的CRISPR系统的深入探索发现了Cas7-11。与其他CRISPR蛋白一样，Cas7-11被细菌用来作为防御病毒的机制。在遇到一种新的病毒后，采用CRISPR系统的细菌以病毒遗传物质的小片段形式记录病毒感染。如果该病毒再次出现，CRISPR系统就会被激活，在一小段RNA的引导下，摧毁病毒基因组并消除感染。这些古老的免疫系统是广泛而多样的，不同的细菌部署不同的蛋白质来对抗它们的病毒入侵者。【5】Nature：科学家有望开发出阻断进行性多发性硬化症的新疗法doi：10.1038/s41586-021-03892-7多发性硬化症（MS，Multiple sclerosis）的病变在形成后几个月内并不会得到任何缓解，其会表现会进行性的脱髓鞘和轴突变性，在体内可以通过MRI扫描的顺磁边缘在体内识别。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“A lymphocyte–microglia–astrocyte axis in chronic active multiple sclerosis”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学等机构的科学家们通过研究绘制出了多种基因、分子、细胞的活性及其在特定类型的多发性硬化症患者大脑病变过程中的相互作用，这些病变被认为会导致患者进展为渐进性的残疾。相关研究结果或能提供一种潜在的新方法来有效检测新型疗法阻断神经退化的潜力，并且确定了参与组织损伤的最会祸首，其或许在未来有望作为新型靶点来帮助科学家们开发新型疗法。利用强大的MRI大脑扫描，研究人员识别出了患者大脑的病变或多发性硬化症活动和损伤位点，这些病变存在一定的周围边缘，由于其铁含量而会在扫描过程中被显示出来；这些边缘结构往往与多发性硬化症患者的进行性残疾有关，而且其可以在并未发生自然愈合的病灶周围形成，似乎标志着患者机体持续的炎症和神经组织损伤。未来更好地确定这些病变中所发生的事件，研究人员利用先进的技术识别出了组织边缘的分子活动以及参与其中的大脑细胞和免疫细胞的特殊类型；研究者发现，特殊的脑细胞亚型似乎能驱动病变部位中的神经退化，其中一些在其它神经变性疾病中也会被发现；如今研究人员识别出了一种称之为补体（尤其是C1q）的免疫机制或许参与其中，同时在小鼠和组织培养物中，阻断C1q就能帮助有效解决组织边缘病变及其慢性炎症。【6】Nature：正确的程序或能将免疫细胞转化成为“癌细胞杀手”！doi：10.1038/s41586-021-03752-4PD-1的阻滞会释放CD8 T细胞，包括那些对突变相关的新抗原（MANA）特异性的CD8 T细胞，但肿瘤微环境中的特殊因子会抑制这些T细胞的反应。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Transcriptional programs of neoantigen-specific TIL in anti-PD-1-treated lung cancers”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学等机构的科学家们通过研究发现，那些机体肿瘤不会对免疫疗法产生反应的肺癌患者机体的抗癌免疫细胞似乎会运行一种不同的程序，从而使其不如那些机体癌症会对这些免疫疗法产生反应的患者机体的免疫细胞那么有效；相关研究结果或有望帮助科学家们开发克服肿瘤对这些疗法耐受的新方法。研究者Kellie N. Smith教授表示，癌症免疫疗法有着非常广阔的治疗前景，但这种前景仅能在接受该疗法的一部分患者中事先，而理解为何患者会对疗法产生反应或不会产生反应或能帮助他们开发更多新型的抗癌疗法。近年来，癌症免疫疗法作为一种利用宿主机体免疫细胞固有的驱动力来清除体内恶性细胞的方法，已经得到了极大关注；其中一种非常突出的免疫疗法就是检查点抑制剂疗法，其能打破促进癌细胞伪装成健康细胞的分子防御系统，使称之为CD8 T细胞的免疫细胞来攻击癌细胞，这些免疫细胞的不同群体或能识别特殊的异常蛋白质，这就会促进其杀灭恶性细胞以及被多种病毒所感染的细胞。尽管检查点抑制剂疗法在某些类型的癌症中显现出了巨大的成功，甚至有时还能根除疾病的所有证据，但这些产生戏剧性反应患者的比例相对较低，比如，仅有大约四分之一的非小细胞肺癌患者会对这些疗法产生明显的反应。为了寻找应答者和无应答者之间的拆，研究人员参考了此前的一项免疫疗法研究的结果，他们收集了来自20名早期非小细胞肺癌患者（这些患者参加了此前的研究）机体的血液、肿瘤和健康组织样本，从而检测在手术切除肿瘤组织之前其接受免疫检查点抑制剂疗法的治疗效果。结果9名患者对检查点抑制剂疗法产生了巨大反应，在手术时其机体中的原始肿瘤也只剩下了10%或更少，其余11名患者是无反应者，其机体的反应明显较低或根本没有反应。【7】Nature：科学家有望开发出非阿片类的镇痛剂来治疗人类慢性疼痛doi：10.1038/s41586-021-03897-2腺苷A1受体（A1R）是治疗神经性疼痛的非阿片类镇痛剂的一个非常有潜力的治疗性靶点，然而，由于缺少足够的目标选择性及组织外的不良反应，镇痛性正性A1R激动剂的开发常常面临失败。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Positive allosteric mechanisms of adenosine A1 receptor-mediated analgesia”的研究报告中，来自莫纳什大学等机构的科学家们取得了一项重大的研究突破，或为开发新型非阿片类镇痛药来安全且有效地治疗神经性疼痛提供新的思路。神经性疼痛是一种慢性疼痛，如果机体的神经系统受损或无法正常发挥作用，就会出现这种疼痛，其可能是由受伤、病毒感染或癌症疗法所引起的，也可能是诸如多发性硬化症和糖尿病等疾病的症状或并发症。这篇研究报告中，研究人员提出了一种靶向作用腺苷A1受体蛋白（A1R）的新模式，长期以来，A1R被认为是治疗神经性疼痛的非阿片类镇痛剂的作用靶点。研究人员利用电生理学和临床前疼痛模型进行研究表明，一种称之为正向别构调节剂（positive allosteric modulator，PAM）的特殊分子或能通过结合蛋白质的不同区域，就能提供要比此前研究的传统激活剂更具选择性的A1受体靶点。该研究的另一项突破就是研究者利用了冷冻电镜技术解决了A1受体与其天然激活剂腺苷以及一种镇痛PAM结合在一起的高分辨率结构，从而首次提供了这些药物结合的原子级别的快照信息。
细菌和药物选择。图片来源：Klünemann, M., et al.Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03891-8【8】Nature：重磅级发现！常见药物或能在人类机体肠道菌群中积累 或会降低药物的有效性且能改变肠道微生物组的功能！doi：10.1038/s41586-021-03891-8肠道中的细菌能帮助调节治疗性药物的可用性及疗效，然而研究人员最近才开始对药物和细菌之间相互作用进行系统性的分析，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria”的研究报告中，来自欧洲分子生物学实验室等机构的科学家们通过研究发现，普通的药物或能在肠道菌群中积累，从而改变细菌的功能并潜在降低药物的有效性，这种相互作用或能帮助更好地理解药物有效性和副作用的个体差异特性。众所周知，细菌能化学性地修饰某些药物，这一过程被成为生物转化（biotransformation），这篇研究报告中，研究人员首次揭示了，特定的肠道菌群或能积累人类药物并改变细菌的类型及其活性。这或许会直接改变药物的有效性，因为药物在肠道菌群中的积累会降低机体对其可利用性，而且细菌的功能和组成的改变也与药物所产生的副作用有关。
文章中，研究人员培养了25种常见的肠道细菌，并分析了其与15种口服药物之间是如何相互作用的，选择的药物能代表一系列不同类型的药物，包括抗抑郁药物等，众所周知，这些药物对个体的影响是不同的，其会产生一定的药物副作用，比如肠道问题和体重增加等。研究人员检测了15种药物中每种药物是如何与选定的细菌相互作用的，总共进行了375次细菌-药物测试；结果发现细菌和药物之间存在70种相互作用，其中29种相互作用此前并未研究过。尽管早期研究结果表明，细菌能化学性地修饰药物，但当科学家们进一步研究其相互作用时，他们发现，在29种新的相互作用的17种相互作用中，药物会在细菌中积累而不被修饰；让研究人员惊讶的时，目前他们所观察到的细菌和药物之间大部分相互作用是药物在细菌中的积累，因为截止到目前为止，生物转化被认为是细菌影响药物可用性的主要方式。这很有可能是个体之间的差异，其取决于个体机体肠道微生物的组成，研究人员甚至能在同一种类细菌的不同菌株之间观察到差异。【9】Nature：开发出一种计算T细胞的新工具 或能快速预测癌症患者对疗法所产生的反应doi：10.1038/s41586-021-03894-5免疫微环境会影响肿瘤的进化，其既能预测患者的预后还能预测患者对免疫疗法的反应；然而，对肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）的测定往往会因缺乏合适的数据而受限，DNA的全外显子组测序（WES）经常被用来计算肿瘤的突变负担和识别可操作的突变。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Using DNA sequencing data to quantify T cell fraction and therapy response”的研究报告中，来自伦敦大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新型工具，其或能快速估计癌变肿瘤中免疫T细胞的数量，由于T细胞的丰度能帮助预测患者对免疫疗法所产生的反应，因此研究人员希望这能帮助开发更具靶向性和有效的癌症疗法。作为英国癌症研究中心资助的TRACERx研究计划的一部分，本文中，科学家们分析了来自患者癌变肿瘤的DNA测序数据，旨在观察是否能量化样本中的T细胞比例。研究者Nicholas McGranahan教授说道，DNA测序经常在癌症患者机体的肿瘤中进行，以便对患者进行分层并了解其机体的癌症是如何进展的。估算机体中的免疫细胞丰度对于控制癌症非常重要，其会影响患者的生存和指导性疗法的进行，此前研究人员无法仅从DNA测序数据中进行相关推算。这篇研究报告中，研究人员旨在探索是否能开发一种新方法来直接通过DNA测序阐明免疫细胞，而不需要更多的数据；DNA测序能帮助科学家分析个体机体肿瘤发生的进化史；研究人员利用这种新型工具回顾并计算了T细胞“VDJ重组”的水平，这是T细胞中的一种过程，在该过程中，其能被重组或改变且被赋予工具，从而使其能识别并攻击入侵者。具体而言，研究人员发现了一种信号，这就揭示了T细胞受体切除环（TRECs）的缺失，而这是T细胞成熟所需要的，其通常在VDJ重组过程中会发生；通过给予这种缺失打分，研究人员就能准确估计出肿瘤中存在的T细胞的数量；这个分数还能被用来预测患者对免疫疗法所产生的反应以及免疫逃逸机制。此外，这种新型评分工具还能应用于从正常血液样本中获得的DNA测序数据，这些血样通常会被收集起来，但截至到现在研究人员还无法对其免疫内容进行系统性地分析。【10】Nature：两类神经元的起源机制或能揭示大脑中所出现的特定细胞多样性doi：10.1038/s41586-021-03933-1在我们的大脑中生活着无数的细胞类型，其支持着复杂的人类思维，即从我们制造记忆和决策的能力，到嗅觉、味觉、运动和交流能力，目前科学家们尚没有完全理解这种关键的细胞多样性是如何随着大脑的生长和发育而发生的。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Genetic and epigenetic coordination of cortical interneuron development”的研究报告中，来自MIT等机构的科学家们通过研究揭示了大脑皮层中的两种关键的细胞类型是如何从小鼠机体单一的祖细胞产生了，文章中，研究人员发现，特殊的遗传和分子因素或能促进两类中间神经元发育为不同身份的细胞，相关研究结果或为研究大脑中细胞多样性的出现提供了一种模型。由于多种神经发育和精神性疾病会影响不同的细胞类型，包括中间神经元，研究者表示，本文研究或能帮助科学家们更好地理解这些障碍是如何发生的，同时研究人员所开发的新方法也能帮助他们研究疾病相关的基因突变对大脑中多种类型细胞所产生的影响。研究者Fishell说道，神经科学研究的部分未来将是创造出我们能用来纠正非常特殊细胞类型活性的工具，而实现开发这些工具的一个重要步骤就是在本文研究中所做的，获取关于单一细胞类型更为详细的信息。中间神经元是专门为与中枢神经系统中的神经元细胞，其在形状、连接性和功能上要比大脑前部的任何其它类型细胞都更加度氧化；其中两种最突出的中间神经元就是小白蛋白（PV）和生长抑素（SST）阳性细胞，在成年人机体中，这些细胞没有比这更不同的多了。尽管两者都是抑制性细胞，能阻断或减缓神经活性发射，但这两种细胞会以不同的方式来发挥作用；PV细胞能发挥否定权的角色，完全停止信号，而SST细胞则会对神经元之间的通讯进行微调，并允许一些信号通过，同时抑制其它信号。基于此前研究结果，研究者指出，PV和SST细胞来自于相同的细胞类型，为了确定到底是哪种因素可能影响细胞分化的方式和时间，研究人员利用RNA测序技术结合一种名为转座酶可接触染色质的测序技术（ATAC测序）来分析上述两种细胞类型；ATAC测序揭示了染色质的哪些部分能被细胞中的蛋白质制造机器所接触；当将这些研究数据集合在一起时，其就会构成一种丰富的数据来源，并为研究基因调节建立惊人的计算模型。
