精神分裂症可通过粪菌移植从人传给无菌小鼠
食与心在往期介绍过：精神分裂症的根源并不在于大脑和心理，而在于肠道菌群异常及菌-肠-脑轴功能紊乱（心理疾病与胃肠道：（五）精神分裂症与肠道微生物），相当一部分精神分裂症患者存在肠漏乃至脑漏问题（肠漏，你必须知道的热知识（五））。精神分裂症治疗绝大多数往往只针对大脑异常而忽视肠道微生物和肠脑问题，因而无法获得理想稳定的干预效果。多数患者往往因为长期服用精神类药物出现体重增加和代谢异常的困扰。
食与心从10年前开始肠脑轴研究起就一直在关注精神分裂与肠道微生物的关联。近几年来全世界多个研究机构的科学研究者们从不同角度出发，均确定精神分裂症与肠道微生物的密切相关[1-7]。
中国北医六院的研究者发现精神分裂症患者的肠道微生物发生了明显改变；美国约翰霍普金斯大学的研究者发现精神分裂症患者口咽部乳酸杆菌噬菌体含量明显增加；中国科学院行为生物学研究室发现特定乳酸杆菌干预对于具有胃肠道症状的精神分裂症患者具有良好改善效果；美国加利福尼亚大学的研究者发现精神分裂症患者存在肠漏甚至脑漏现象，患者血液细菌异常，血脑屏障周围星型胶质细胞和神经轴突中有细菌存在；重庆医科大学及其附属医院发现精神分裂症可通过粪菌移植传递给无菌小鼠。
本期食与心将主要介绍中国科学家的研究，这项研究2019年发表在《SCIENCE ADVANCES》[7]。研究者发现：与健康人群相比，精神分裂症患者的肠道菌群发生明显改变；把精神分裂症患者的粪便菌群移植给无菌小鼠，无菌小鼠不仅会出现精神分裂症样行为症状，大脑谷氨酸能系统和GABA能系统都会出现与精神分裂症患者类似的异常。
文章名：The gut microbiome from patients with schizophrenia modulates the glutamate-glutamine-GABA cycle and schizophrenia-relevant behaviors in mice
杂志：SCIENCE ADVANCES（影响因子12.804）
作者单位：重庆医科大学、第三军医大学和中山大学和美国SUNY Upstate Medical University
作者：Peng Zheng, Benhua Zeng, Meiling Liu, Jianjun Chen,Junxi Pan, Yu Han, Yiyun Liu, Ke Cheng, Chanjuan Zhou, Haiyang Wang, XinyuZhou, Siwen Gui, Seth W. Perry, Ma-Li Wong, Julio Licinio, Hong Wei, Peng Xie
研究背景：该研究组前期研究发现，重度抑郁症/Major Depression Disorder 可通过粪便菌群移植传递给无菌小鼠，接受移植的小鼠会表现出与供体抑郁症患者类似的菌群、行为和代谢异常[5]。
研究设计：人类研究结合动物研究
研究对象：人类和小鼠
研究方法：本研究主要包括两大部分
①人类研究：招募精神分裂症患者和健康对照人群，保证两组在年龄、性别和身体质量指数/BMI指数等方面相匹配。研究2组参与者的行为差异、粪便菌群差异以及行为和菌群的关联。
②小鼠研究：把精神分裂症和健康人群的粪便菌群移植给无菌小鼠，研究接受这两种不同菌群后小鼠的菌群、行为和生理异常。
人类研究结果：
1. 与健康对照人群相比，精神分裂症患者的肠道菌群多样性降低
与健康对照人群相比，精神分裂症患者肠道菌群丰度指数（Chao）和多样性指数（Shannon）明显降低。
2. 与健康对照人群相比，精神分裂症患者的肠道菌群发生明显改变
3. 精神分裂症患者的菌群异常不同于重度抑郁症患者
4. 特定微生物可作为精神分裂症严重程度和诊断的标志
①相关分析显示：精神分裂症严重程度与特定肠道细菌显著相关；
②ROC分析显示：通过特征性微生物区分精神分裂症准确性较高。
动物研究结果：
1. 粪菌移植后，接受精神分裂症患者菌群的无菌小鼠出现精神分裂症样行为症状
①旷场试验显示：与健康人菌群小鼠相比，精神分裂症菌群小鼠过度活跃（旷场移动总距离明显增加），精神分裂症菌群小鼠焦虑水平更低（旷场中间区域移动距离明显增加）；
②强迫游泳试验显示：与健康人菌群小鼠相比，精神分裂症菌群小鼠抑郁水平更低（不动时间明显减少）；
③前脉冲抑制试验显示：与健康人菌群小鼠相比，精神分裂症菌群小鼠对于高分贝声音的惊跳反应明显增强。
2. 通过粪菌移植，精神分裂症标志微生物可从人传递给无菌小鼠
①菌群分析显示：通过粪便菌群移植，精神分裂症患者的特征菌群可成功传递给受体无菌小鼠；精神分裂症菌群小鼠与健康人菌群小鼠间的菌群差异与精神分裂症患者和健康对照人群的菌群差异基本一致。
3. 无菌小鼠接受精神分裂症患者粪便菌群移植后出现肠-脑间氨基酸和脂类代谢紊乱
宏基因组分析显示：精神分裂症菌群小鼠代谢组发生明显变化，脂类和氨基酸代谢明显不同与健康人菌群小鼠。
4. 无菌小鼠接受精神分裂症患者粪便菌群移植后出现精神分裂症常见谷氨酸-谷氨酰胺- GABA（γ-氨基丁酸）循环异常
①与健康人菌群小鼠相比，精神分裂症菌群小鼠血清和大脑海马区谷氨酰胺含量明显增加，粪便和海马中谷氨酸含量明显降低，而海马GABA含量明显增加；
②功能性聚类分析进一步确认了精神分裂症菌群小鼠的谷氨酸-谷氨酰胺- GABA循环异常，并显示精神分裂症菌群小鼠粪便、血清和海马均呈现出明显的脂类代谢异常和氨基酸代谢异常，如精神分裂症菌群小鼠血清和海马磷脂酰乙醇胺、磷酸丝氨酸、卵磷脂和磷脂酰肌醇明显减少。
研究结论：
肠道菌群异常是精神分裂症发生的关键因素，通过粪便菌群移植，精神分裂症患者菌群可通过改变菌-肠-脑轴的关键信号物质，如磷脂类和氨基酸类代谢（谷氨酸-谷氨酰胺- GABA循环），引起无菌小鼠产生与精神分裂症患者类似的行为和大脑生理异常。
食与心特别提示：注意饮食健康和保持肠道菌群稳定是维护个体身心健康必不可少的步骤。
参考文献
1 Shen Y, Xu J, Li Z, et al. Analysis of Gut Microbiota Diversity and Auxiliary Diagnosis as a Biomarker in Patients with Schizophrenia: A Cross-Sectional Study. Schizophr Res, 2018,
2 YolkenR H, Severance E G, Sabunciyan S, et al. Metagenomic Sequencing Indicates Thatthe Oropharyngeal Phageome of Individuals with Schizophrenia Differs from That of Controls. Schizophr Bull, 2015, 41: 1153-61.
3 OldeLoohuis L M, Mangul S, Ori A P S, et al. Transcriptome Analysis in Whole Blood Reveals Increased Microbial Diversity in Schizophrenia. Translational Psychiatry, 2018, 8:
4 Kelly J R, Borre Y, C O B, et al. Transferring the Blues: Depression-Associated Gut Microbiota Induces Neurobehavioural Changes in the Rat. Journal of psychiatricresearch, 2016, 82: 109-18.
5 Zheng P, Zeng B, Zhou C, et al. Gut Microbiome Remodeling Induces Depressive-Like Behaviors through a Pathway Mediated by the Host’s Metabolism. MolecularPsychiatry, 2016, 21: 786-96.
6 Liang S, Wu X, Jin F. Gut-Brain Psychology: Rethinking Psychology from theMicrobiota-Gut-Brain Axis. Frontiers in integrative neuroscience, 2018, 12:33.
7 Zheng P, Zeng B, Liu M, et al. The Gut Microbiome from Patients with SchizophreniaModulates the Glutamate-Glutamine-Gaba Cycle and Schizophrenia-RelevantBehaviors in Mice. Science advances, 2019, 5: eaau8317.