重磅研究发现营养疗法可能逆转糖尿病
2017年2月23日，美国《细胞》发表南加利福尼亚大学、麻省理工学院、洛杉矶儿童医院、意大利癌症研究基金会米兰分子肿瘤学研究所、旧金山加利福尼亚大学糖尿病中心的研究报告，发现交替采用模拟禁食效应的新型短暂节食方案可以通过重编程细胞逆转糖尿病，该饮食模式被称为模拟空腹饮食。
既往一系列研究已经证明简单、定期饮食对健康有益。本研究发现，在小鼠和人类细胞中，模拟空腹饮食可促进新的胰腺细胞生长、胰岛素生成，减轻小鼠1型和2型糖尿病的症状。在1型和2型糖尿病中，胰腺失去产生胰岛素的β细胞，引起血糖水平不稳定。
该研究利用两种不同的糖尿病小鼠模型观察饮食的影响：一种携带导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺失的基因突变，另外一种利用化学物质处理后β细胞被破坏。该研究使小鼠进入饥饿状态，然后再喂食令其反弹，胰腺细胞发生某种重编程，重编程可促使细胞和器官再生，其中受损细胞被新的功能细胞替换，并使之前不再工作的器官重新启动。小鼠短期交替模拟空腹饮食可以修复产生胰岛素的胰腺细胞，调节胰岛β细胞数量，并促进胰岛素分泌，维持体内血糖的平衡，对1型和2型糖尿病都有影响。模拟空腹饮食和正常饮食的交替循环可以将不产生胰岛素的细胞重新编程为产生胰岛素的细胞，通过激活胰腺细胞的再生，能够挽救1型和2型糖尿病的小鼠。
该研究显示，如果让小鼠每周有4天模拟空腹饮食，糖尿病出现显著逆转，重新获得了益于健康的胰岛素的产生，减少胰岛素抵抗，并表现出更稳定的血糖水平，甚至对于疾病后期的小鼠也是如此。如此饮食方式在成年小鼠中开启部分基因的表达，这些基因通常仅在胚胎期小鼠的胰腺中有活性。这些基因促进神经元素-3（Ngn3）蛋白合成，从而促进新的健康β细胞产生。
研究还发现在模拟空腹饮食期间，与应激和衰老相关的3个关键基因：人胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、蛋白激酶A（PKA）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）表达水平下降，使细胞重编程，恢复到胚胎样状态，从而具有了产生许多不同细胞类型的潜力。在饥饿期间，细胞进入待机模式。之后当开始重新喂养小鼠时，这些胚胎样细胞开始产生β细胞。
该研究还检查了来自人类的胰腺细胞培养物，发现在来自1型糖尿病患者的细胞中，模拟空腹饮食也增加Ngn3蛋白表达并加速胰岛素产生，重新激活了来自人类1型糖尿病患者胰腺细胞中的胰岛素产生，表明模拟空腹饮食可以减轻人类糖尿病。
从临床角度而言，这些发现非常重要，因为至少在小鼠模型中，可以利用饮食扭转糖尿病症状。从基础角度而言，这些研究结果更重要，因为证明了可以利用饮食重编程细胞，而不必进行任何遗传改变。除了研究糖尿病小鼠模型，该研究还发现来自健康供体和1型糖尿病患者的人类胰岛细胞在模拟空腹饮食后，也会增加Ngn3表达并加速胰岛素产生。
2017年2月15日，美国科学促进会官方期刊《科学》旗下《转化医学》发表南加利福尼亚大学、德国柏林大学夏洛特医学中心、意大利罗马大学、意大利癌症研究基金会米兰分子肿瘤学研究所的随机临床研究报告，提供了更多揭示模拟空腹饮食健康益处的证据，表明每月3次每次5天的模拟空腹饮食可使癌症、糖尿病、心脏病及其他年龄相关疾病风险降低。
该研究入组71位志愿者在3个月内遵循模拟空腹饮食，对照组不改变饮食习惯。结果发现，节食组平均减轻了2.6±2.5kg（P＜0.0001），对照组体重保持不变。节食还能降低血压、血脂、腰围。
在限制热量组中，IGF-1含量骤降，这种激素能促进啮齿类动物和其他动物衰老。同时，在衰老相关疾病风险最高的受试组中，代谢障碍指标也有所下降，例如血糖、总胆固醇水平。由此，模拟空腹饮食是安全可行的，并且能有效降低与衰老相关的疾病风险。
空腹模拟饮食最初用于减轻应激，防止化疗患者产生毒性不良反应。此后，逐渐发现饮食可能诱导机体衰老减慢、再生新细胞重新启动身体。
既往研究已经显示模拟空腹饮食具有减轻神经退行疾病多发性硬化症、增加癌症化疗疗效、减少内脏脂肪含量的潜力，这些发现为更大规模研究成功提供证据，使用模拟空腹饮食治疗人类糖尿病患者，以帮助其产生正常水平胰岛素，同时改善胰岛素功能。希望糖尿病患者将来可以每月用模拟空腹饮食治疗几天，重新获得对胰岛素生产和血糖的控制。
关于禁食或节食的做法由来已久，此前某些啮齿类动物和人类相关研究表明，定期节食可以减少体内脂肪以及降低胰岛素水平，还能带来其他健康好处。国外最知名的间歇禁食方法为5∶2饮食，提倡每周正常进食5天，其余2天将热量限制在于500～600kcal。另一种较知名的方法即模拟空腹饮食：在每月大部分时间里，尽可能多摄入自己想要的食物，然后连续5天每天将热量摄入限制于700～1100kcal。
我国《黄帝内经》曾有对禁食疗法、饥饿疗法的记载，《红楼梦》不少情节也对禁食治病有详细描写。现代社会中，禁食疗法始于19世纪的欧洲。1911年，德国的奥托布辛格博士因胆囊炎和关节炎尝试禁食，并获得疗效，而后他潜心钻研，于9年后创办一家开展禁食治疗的医院，从此禁食成为了一种疗法。
根据禁食时间长短不同，分为间歇禁食疗法和完全禁食疗法两种。间歇禁食疗法每隔几天禁食1天，完全禁食疗法以禁食1周或更长的时间为1个疗程。为了安全起见，完全禁食必须住院，在有经验的医务人员监护下进行。住院期间通过检测血液、尿液检测各种指标，并在初期通过灌肠解决便秘问题。
关于禁食的奇迹似乎真的发生过，包括皮肤病、风湿病、消化疾病等各种疑难杂症，都有人宣称通过禁食得到改善。不过这些病例既零星，又缺乏实验依据，令人难以置信。到了现代，虽然已有不少针对禁食疗法的研究和病例报告，但是关于可以治疗哪些具体疾病，依然未充分验证，自然不会得到医学界普遍认可。现在能够肯定的仅用于单纯肥胖、高脂血症、部分合并肥胖的2型糖尿病患者。
Cell. 2017 Feb 23;168(5):775-788.e12.
Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven β-Cell Regeneration to Reverse Diabetes.
Cheng CW, Villani V, Buono R, Wei M, Kumar S, Yilmaz OH, Cohen P, Sneddon JB, Perin L, Longo VD.
University of Southern California, Los Angeles, CA, USA; Koch Institute at MIT, Cambridge, MA, USA; Children's Hospital Los Angeles, Los Angeles, CA, USA; IFOM FIRC Institute of Molecular Oncology, Milan, Italy; Diabetes Center, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA.
Stem-cell-based therapies can potentially reverse organ dysfunction and diseases, but the removal of impaired tissue and activation of a program leading to organ regeneration pose major challenges. In mice, a 4-day fasting mimicking diet (FMD) induces a stepwise expression of Sox17 and Pdx-1, followed by Ngn3-driven generation of insulin-producing β cells, resembling that observed during pancreatic development. FMD cycles restore insulin secretion and glucose homeostasis in both type 2 and type 1 diabetes mouse models. In human type 1 diabetes pancreatic islets, fasting conditions reduce PKA and mTOR activity and induce Sox2 and Ngn3 expression and insulin production. The effects of the FMD are reversed by IGF-1 treatment and recapitulated by PKA and mTOR inhibition. These results indicate that a FMD promotes the reprogramming of pancreatic cells to restore insulin generation in islets from T1D patients and reverse both T1D and T2D phenotypes in mouse models.
PMID: 28235195
DOI: 10.1016/j.cell.2017.01.040
Sci Transl Med. 2017 Feb 15;9(377):aai8700.
Fasting-mimicking diet and markers/risk factors for aging, diabetes, cancer, and cardiovascular disease.
Wei M, Brandhorst S, Shelehchi M, Mirzaei H, Cheng CW, Budniak J, Groshen S, Mack WJ, Guen E, Di Biase S, Cohen P, Morgan TE, Dorff T, Hong K, Michalsen A, Laviano A, Longo VD.
University of Southern California, Los Angeles, CA, USA; Charité University Medical Center, Berlin, Germany; Sapienza University, Rome, Italy; FIRC Institute of Molecular Oncology, Italian Foundation for Cancer Research Institute of Molecular Oncology, Milan, Italy.
Calorie restriction or changes in dietary composition can enhance healthy aging, but the inability of most subjects to adhere to chronic and extreme diets, as well as potentially adverse effects, limits their application. We randomized 100 generally healthy participants from the United States into two study arms and tested the effects of a fasting-mimicking diet (FMD)-low in calories, sugars, and protein but high in unsaturated fats-on markers/risk factors associated with aging and age-related diseases. We compared subjects who followed 3 months of an unrestricted diet to subjects who consumed the FMD for 5 consecutive days per month for 3 months. Three FMD cycles reduced body weight, trunk, and total body fat; lowered blood pressure; and decreased insulin-like growth factor 1 (IGF-1). No serious adverse effects were reported. After 3 months, control diet subjects were crossed over to the FMD program, resulting in a total of 71 subjects completing three FMD cycles. A post hoc analysis of subjects from both FMD arms showed that body mass index, blood pressure, fasting glucose, IGF-1, triglycerides, total and low-density lipoprotein cholesterol, and C-reactive protein were more beneficially affected in participants at risk for disease than in subjects who were not at risk. Thus, cycles of a 5-day FMD are safe, feasible, and effective in reducing markers/risk factors for aging and age-related diseases. Larger studies in patients with diagnosed diseases or selected on the basis of risk factors are warranted to confirm the effect of the FMD on disease prevention and treatment.
PMID: 28202779
PII: eaai8700
DOI: 10.1126/scitranslmed.aai8700