Science：首次揭秘先天免疫系统中传感蛋白cGAS的高分辨率结构
免疫防御的最基本机制之一就是对细菌和病毒病原体里面的外源DNA进行检测和响应。对DNA传感器的功能和规则的了解，从基础研究和转化开发角度讲，会对以cGAS为目标的治疗方法产生深远的影响，更是对于改善人类健康至关重要。
2020年9月10日，张琦和罗伯特·麦金提团队研究人员首次确定了先天免疫系统中关键的DNA传感蛋白cGAS的高分辨率结构，而该蛋白与核小体结合-细胞核内DNA包装的最重要单位。在"Science"在线发表题为"Structural basis of nucleosome-dependent cGAS inhibition"的研究论文，该研究使用了冷冻电子显微镜技术，产生了有史以来第一个高分辨率的cGAS结构蛋白，该结构与人细胞核内的DNA包装单元结合。详细揭示了我们细胞内的核小体如何阻止cGAS意外触发人体对我们自己的DNA的天然免疫反应。
环状GMP-AMP合酶（cGAS）识别胞质外来或受损DNA，以激活对感染、炎性疾病和癌症的先天免疫应答。相反，染色质束缚抑制了cGAS对核中自身DNA的反应性。研究报告与核小体核心粒子复杂的cGAS的3.3埃分辨率的低温电子显微镜结构。该结构表明，cGAS使用两个保守的精氨酸锚定至核小体酸性贴片。核小体结合界面仅占据cGAS上的强dsDNA结合表面，并在空间上阻止cGAS寡聚为功能活跃的2:2 cGAS-dsDNA状态。
DOI: 10.1126/science.abd0609
在哺乳动物的先天免疫系统中，蛋白质环状GMP-AMP合酶（cGAS）可检测外源或受损的“自身” DNA。在检测到DNA后，cGAS合成了环状GMP-AMP（cGAMP），这是第二个信使分子，它激活cGAS-STING信号通路来对抗感染，炎性疾病和癌症。
核小体结合cGAS的整体结构
由于cGAS是“通用” DNA传感器，因此必须对其进行调节，以将病原体DNA与人体自身的健康DNA区分开，以避免任何意外的免疫反应。
之前的研究表明，cGAS富集了存储我们基因组DNA的细胞核，但是由于cGAS如何忽略我们自己的健康DNA，这仍是一个未解之谜。
研究人员使用最先进的低温电子显微镜核心设施，确定了cGAS与核小体复合物的近原子分辨率的冷冻EM结构。结构表明，cGAS使用两个保守氨基酸将其锚定到核小体表面的带负电荷的贴片上。这些蛋白质之间相互作用使核小体占据了cGAS上的关键DNA感应表面，并阻止cGAS进入其功能活跃的DNA结合状态。连同诱变和功能测定，这项研究提供了近原子分辨率的描述，表明cGAS如何维持细胞核中的静止，受抑制状态。
核小体依赖性抑制cGAS活性的机制
这些发现改变了目前cGAS调控的范式，并例证了核小体在调控多种蛋白质功能中的作用。
生物医学科学家可以将我们的研究应用于癌症生物学、免疫学和基因调控等各大领域，后续还可以将药物用于感染、炎性疾病和癌症的发现以及临床治疗。
研究是用冷冻电子显微镜技术的最新进展而实现的，该技术使科学家能够以史无前例的清晰度观察细胞内的蛋白质机器的正常运作，我们可以利用这个技术深入了解如何操纵其功能来研究治疗疾病。
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DOI: 10.1126/science.abd0609