肿瘤免疫治疗PD-1/PD-L1不良反应管理!
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
PD-1（程序性死亡蛋白1，programmed cell death protein 1）是一种主要表达在T细胞膜上的抑制性受体，用于调控T细胞的活性。PD-L1主要表达在抗原呈递细胞APC和肿瘤细胞上。
PD-1及其配体PD-L1/PD-L2的结合可抑制T细胞活化而引起自身免疫功能的下调。肿瘤细胞可表达PD-L1分子从而达到免疫逃逸的效果。
PD-1抑制剂抗体，可与 PD-1受体结合，并阻断其与 PD -L1 和PD -L2 之间的相互作用，从而激活 T细胞， 对肿瘤细胞进行杀伤。
PD-1/PD-L1抑制剂的使用会打破免疫系统原有的平衡，从而引起一系列免疫相关的不良反应
免疫相关的不良反应（irAEs）与治疗相关的不良反应（TRAEs）概念有所不同，是免疫影响引起的不良反应，对于少部分比较严重的irAEs，可能会造成患者死亡，因此需要停止免疫治疗。
研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂引起的irAEs的发生，与肿瘤和器官类型，还有剂量都有一定的相关性。另外，还有在治疗结束后迟发的irAEs。因此，了解PD-1/PD-L1抑制剂产生的irAEs的机制和特点，对于管理irAEs非常有必要。
免疫检查点阻断通过增强免疫系统的活性而引起炎症副作用，可累及各器官系统
免疫相关不良反应的发生时间如下：
通常情况下，irAEs一般都发生较早，大多数在给药后数周到3个月之间发生，也有的irAEs在终止治疗后才开始发生。尽管irAEs的发生时间不同，大体在1-6个月内发生，但是大部分免疫相关不良反应（irAE）是可逆的。
免疫治疗前应了解的情况
发热病史：或近期感染史，需要进一步检查
体力状态评估
基本状况、生命体征：体重、身体质量指数、心率、血压
综合征状：疲乏、胃纳等容易被影响的症状
既往存在的症状：如肠道功能、呼吸困难或咳嗽、皮疹、恶心、头痛、感觉或运动神经病变、关节痛等
心电图
正在接受的其他治疗
外周血血象
外周血生化检查：电解质如钠、钾、钙、磷；尿酸、肌酐、肌酐清除率；肝功能如白蛋白、总胆红素、ALT、AST、GGT等；血糖、C-反应蛋白
甲状腺功能：T3、T4、TSH
肾上腺-垂体功能：清晨8点皮质醇、ACTH、性激素
尿常规：蛋白尿、肾小管功能等
病毒检测：HIV、HBV、HCV等
自身免疫性抗体：ANA、TPO自抗等
如果条件允许，基线可以贮存一部分血清或血浆，当出现有生物标记物的毒性反应时进行回顾性分析
胸部X线片
强烈建议行胸部增强CT薄层扫描
以下特殊人群使用免疫治疗前，需要综合评估治疗分析：
患有自身免疫疾疾病或病史的、或正在因自身免疫疾病而接受治疗的患者
进行器官移植的患者
HBV或HCV阳性患者
更换ICIs的患者
已怀孕或者计划怀孕的患者
处于哺乳期或计划哺乳的患者
PD-1 抑制剂不良反应谱
（1）皮肤不良反应
皮肤不良反应是与PD-1 抑制剂有关的最常见的irAE，可影响多达50％的患者，其中大多数为 轻度反应。最常见的皮肤不良事件是红斑、皮疹（斑丘疹、脓疱疹）、瘙痒、反应性毛细血管增生症 （CCEP，使用卡瑞利珠单抗的患者较常见）和白癜风（白癜风最常见于黑色素瘤患者）。少见的不 良事件包括：斑秃、口腔炎、皮肤干燥症和光敏感；也有报道称出现了银屑病的加重，以及在既往 无皮肤病史的患者中，发生了银屑病或苔藓样皮肤反应[15]。罕见的有：中毒性表皮坏死松解症（TEN）、Steven-Johnson 综合征和嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）、急性发热性中性粒细胞增多性皮肤病（Acute febrile neutrophilic dermatosis，Sweet 综合征）。皮肤不良反应出现较早，通常在PD-1 抑制剂治疗之后2～4 周内出现。
（2）内分泌不良反应
PD-1 抑制剂相关的内分泌不良反应，主要包括甲状腺功能异常（主要是甲状腺功能减退、甲状 腺功能亢进和甲状腺炎等）和急性垂体炎（导致垂体功能减低，包括中枢性甲状腺功能减退、中枢 性肾上腺功能不足和低促性腺激素引起的性腺功能减退症等），发生率分别为 5～10%与0.4%。也有 其他免疫相关内分泌疾病的报道，但少有发生，包括原发性肾上腺功能减退、I 型糖尿病、高钙血症 和甲状旁腺功能减退等。PD-1 抑制剂相关的内分泌不良反应出现时间跨度较大，但通常出现较慢， 一般发生在治疗期间第 10～24 周左右。
（3）肝不良反应
PD-1 抑制剂相关肝不良反应为免疫相关性肝炎，主要表现为谷丙转氨酶（ALT）和（或）谷草转氨酶（AST）升高，伴或不伴有胆红素升高。一般无特征性临床表现，有些患者可伴有疲乏、发 热、食欲下降、早饱等非特异性表现；胆红素升高时可出现巩膜黄染、茶色尿等。PD-1 抑制剂单药 使用时肝炎发生率约为 5%，与CTLA-4 联合治疗时，肝炎发生率增至25～30%。PD-1 抑制剂相关 的肝不良反应可出现在首次使用任意时间，最常出现在首次用药后 8～12 周。
（4）胃肠道不良反应
PD-1 抑制剂相关胃肠道不良反应是最常见的不良反应之一，主要表现为腹泻、结肠炎。腹泻是 最常见的胃肠道不良反应，发生率＜19%，一般发生在平均3 次免疫检查点抑制剂治疗后，也可能 紧随第一次治疗后。当出现腹泻合并腹痛、直肠出血、粘液便和/或发热等症状时，应警惕结肠炎的 发生。此外，腹泻和/或结肠炎也可在中止免疫治疗后数月出现，临床表现类似于慢性炎症性肠病。
（5）肺不良反应
PD-1 抑制剂相关的肺不良反应是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。临床症状主要包括：呼吸困难（53%）、咳嗽（35%）、发热（12%）或胸痛（7%），偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼 吸衰竭，但也有约 1/3 的患者无任何症状，仅有影像学异常（磨玻璃结节影或斑片结节浸润影）。目 前的研究数据显示：接受 PD-1 抑制剂治疗的患者，肺炎的发生率约为3.6%，出现的时间相对较晚， 中位发生时间在 2.8 个月左右。
（6）类风湿性/骨骼肌不良反应
PD-1 抑制剂相关类风湿性/骨骼肌不良反应主要表现为关节的肿胀、疼痛、晨起活动不灵/晨僵 持续约 30～60 分钟；其它免疫治疗相关类风湿性不良反应比较少见，如：干燥综合征、腮腺炎、炎症性肌炎，偶尔出现横纹肌溶解、血管炎、系统性红斑狼疮和结节病。使用免疫检查点抑制剂治疗 的患者中，关节痛的发生率约为 15%，关节炎的发生率目前缺乏系统报道。类风湿性不良反应中位发生时间在开始免疫检查点抑制剂治疗后第5 个月。
（7）输注反应
PD-1 抑制剂相关的输注反应表现出一些固定的症状，如：发热、僵硬、瘙痒、低血压、胸部不 适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速，也包括需要紧急处理的过敏性反应。PD-1 抑制 剂相关输注反应发生率约为 10%，其中大部分输注反应是轻微的，发生在首次输液期间。
（8）神经不良反应
PD-1 抑制剂相关神经不良反应很少见，发生率约为6.1%。神经不良反应包括重症肌无力、格林-巴利综合征、周围神经病、无菌性脑膜炎、脑炎和横贯性脊髓炎等，中位发生时间为用药后第6周。
（9）血液系统不良反应
PD-1 抑制剂相关的血液系统不良反应目前很少被ᨀ及，但确有发生，包括溶血性贫血、红细胞再生障碍、嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、脊髓发育不良和 A 型血友病等。活动期的血液系统不良反应需要与免疫治疗初期暂时性检验结果异常相区别。目前针对免疫相关血液系统不良反应的最佳治疗方式尚不明确。
（10）肾脏不良反应
PD-1抑制剂相关的肾脏不良反应发生率＜5%，可表现为尿少、血尿、水肿、厌食以及实验室检 查异常等。一般在开始 PD-1 抑制剂治疗后3～10 个月出现。
（11）心脏不良反应
PD-1 抑制剂相关的心脏不良反应发生率＜1%，包括心肌炎、心包炎、心律失常和心室功能受损 等。临床症状常常是非特异性的，可表现为胸痛、呼吸急促、肺水肿、双下肢水肿、心悸、心率不 齐、急性心衰、心电图发现的传导阻滞等。一般发生在开始 PD-1 抑制剂治疗的第一个月。
（12）眼不良反应
PD-1 抑制剂相关的眼不良反应发生率＜1%。这些不良事件可划分为眼球炎症（包括外周溃疡 性角膜炎、葡萄膜炎及伏格特-小柳-原田三氏综合征）、眼眶炎症（包括甲状腺相关眼眶病和特发性眼眶炎症，后者包括sceritis、肌炎、神经炎和泪腺炎）和视网膜及脉络膜的疾病（包括脉络膜新血管生成和黑色素瘤相关视网膜病变）。其中葡萄膜炎最常见（前葡萄膜炎较后葡萄膜炎和全葡萄膜炎 更常见）。
PD-1 抑制剂不同分级不良反应常规处理原则
激素如何减量和停药？
2级irAE 静脉使用甲基泼尼松龙1mg/kg/d，治疗48-72h后，若症状改善，激素在4-6周内按每周5-10mg逐步减量；若症状无改善，按3-4级irAE升级治疗。
3-4级irAE 静脉使用甲基泼尼松龙2mg/kg/d，治疗48h后，若症状改善，继续治疗至不良反应≤1级，然后激素在4-6周内按每周5-10mg逐步减量；如48h激素治疗后症状未改善或加重，在激素治疗基础上考虑加用英夫利昔单抗5mg/kg或吗替麦考酚酯（1g，q12h）或静脉注射免疫球蛋白。
使用糖皮质激素应关注的问题
长期使用糖皮质激素，增加机会性感染的风险，建议长期使用糖皮质激素（泼尼松＞20mg/日，持续4 周以上）的患者，针对性予以预防卡氏肺孢子菌肺炎的措施。对更长时间使用糖皮质激 素（泼尼松＞20mg/日，持续6 周以上）的患者，还要考虑使用抗真菌药物（如：氟康唑），以预 防真菌性肺炎。 长期使用糖皮质激素的患者（尤其是大剂量使用糖皮质激素：氢化可的松＞250 mg/d；氢化可 的松与地塞米松的等效剂量：20mg:0.75mg=
266.6mg:10mg；氢化可的松:地塞米松:强的松:甲强龙=20mg:0.75mg:5mg:4mg），如果正在使用非甾体类抗炎药（Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs，NSAIDs）或抗凝药物（出血风险增加），推荐考虑使用质子泵抑制剂或H2 受体阻滞剂治疗。长期使用糖皮质激素的患者，增加了发生骨质疏松的风险，推荐口服补充维生素 D 和钙剂， 以预防骨质疏松症。
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