系列科普丨解读免疫系统三大功能：（三）免疫记忆
健全的免疫系统有三大功能，这决定了免疫系统的工作效率，进而决定一个人的免疫力高低。
本系列撰文《免疫系统三大功能》，将带您探寻免疫系统发挥功效的三大能力：免疫监视、免疫应答、免疫记忆，看人体免疫系统是如何分步执行任务，完成清除细菌、病毒等病原体，从而来保护人体健康的。
古希腊历史学家在描述古雅典的瘟疫时说过，“一个人不会遭受瘟疫的两次攻击”。
这个说法在当代，也是非常流行的。小时候出过水痘的朋友，一定都听过长辈安慰，“别怕痒，只要熬过去，以后不会再被折磨了”。
过去，我们不清楚这种“免死金牌”的原理。现在，我们知道，身体会“记住”曾经得过的病，这种类似情报部门的职能，是免疫系统的“免疫记忆”功能实现的。
△ 接种疫苗就是利用细胞的免疫记忆功能
所谓“免疫记忆”，就是在免疫的过程中，无论是先天免疫，还是获得性免疫，一旦与某种异物携带的抗原发生反应后，如果再一次接触同样的抗原刺激，就可以快速启动二次免疫，发挥更强的免疫应答。
我们既有可能在第一次成功清除一种异物后，未来再次感染它；也可能在第一次对异物发起打击后，只是让病原体偃旗息鼓，悄悄潜伏在身体里，等待“重生”的机会。
无论是彻底清除，还是暂时压制，“免疫记忆”都是完善我们免疫系统的重要一环。
先天免疫、获得性免疫阶段，实现“免疫记忆”功能的细胞自然不同，并且“先天免疫也具有免疫记忆”，这可以算得上是科学最近几年的大发现了。
就让我们依据不同阶段，来探索一下免疫记忆的神奇之处。
01
记忆T细胞
当身体中异物的信息密码，由免疫监视发现后，通过抗原递呈传送至了获得性免疫阶段，此时，身体中的初始T细胞（naïve T cell）开始慢慢觉醒，经过活化刺激，初始T细胞会变身效应T细胞（effector T cell），效应T细胞开始执行免疫应答的功能，清除体内的病原微生物，任务结束之后，效应T细胞不需要也不会无止境地扩增，大部分会选择凋亡，余下的部分会变为记忆T细胞（memory T cell），成为免疫记忆保留下来，数月，数年，甚至几十年。
那么，简单理解，T细胞的一生，就是从初始T细胞——效应T细胞——记忆T细胞的过程。
记忆T细胞的存在，是疫苗出现的基础。我们用人工减毒的或者灭活的病原体，刺激人体产生针对此种病原体的记忆T细胞，在再次接触病原体时能够快速免疫应答。
记忆T细胞来源于效应T细胞，还是初始T细胞？这个渊源由《Nature》盖棺定论[1][2]。
科学家们向DNA中插入甲基团来监测，甲基化的改变是与基因表达的降低密切相关的。之后，通过分析初始T细胞、效应T细胞和记忆T细胞中的甲基化情况，发现记忆T细胞是起源于一小部分效应T细胞，虽然记忆T细胞暂时不表达效应分子，但在遇到病原体时，是可以再度活化、再次分裂的。
同属获得性免疫，B细胞却貌似不是采用这样的方式保存自己的记忆，这也是细胞免疫和体液免疫各具特色的原因之一。
02
记忆B细胞
与记忆T细胞的区别在于，B细胞的一生，是从初始B细胞——效应B细胞 & 记忆B细胞，效应B细胞也叫做浆细胞，是产生抗体的。
所以说，B细胞的活化是分工明确的，当被一个陌生的抗原接触后，初始B细胞（naïve B cell）大量增殖，其中多数分化为效应B细胞（effector B cell）去解决异物，其余少部分则分化为记忆B细胞（memory B cell），只负责记忆敌人的信息，存活数年，甚至终生。
发表在《Nature Immunology》的研究[3]，揭示了B细胞活化后的明确分工机制：在初始免疫应答的时候，有一部分活化产生的记忆B细胞在生发中心（germinal centers），经历了体细胞高频突变和亲和力成熟，这通常使得它们比未突变的前体具有更高的抗原亲和力。
03
NK细胞与免疫记忆
NK细胞是先天性免疫细胞，而先天免疫也具有免疫记忆这一功能，实在是颠覆了科学家的传统认知，这一结果被刊登在《Science Immunology》杂志上[4]，人类首先观察到NK细胞在体内也能够形成接触抗原的“记忆”功能，并且长达几十年。
其中，NK细胞与记忆T细胞、记忆B细胞都不同，它不仅仅是抗原介导的免疫记忆（记忆T/B细胞的记忆模式），它还能“记住”炎症细胞因子的特殊环境。这种特殊性，造成NK细胞可以在下次碰到相同抗原体时就发动快速攻击，还可以在感受到相似的炎症环境后，就产生强烈的杀伤功能。
科学家采用了一种小鼠模型，在该模型中，小鼠的免疫细胞被人类免疫细胞取代，因此具有“人源化”的免疫系统。然后，将部分小鼠暴露在艾滋病毒包膜疫苗中，接着，他们从小鼠的肝脏和脾脏中提取到了NK细胞分别培养，然后将培养后的细胞暴露于另一种HIV包膜、流感病毒之后，或者什么都不接触。
结果如下图所示，这些NK细胞再次接触艾滋病毒包膜蛋白后，能够启动非常强烈的反应，对其它蛋白则是有限的或者无反应。
NK细胞也因为有了情报系统——“免疫记忆”的加持，在免疫系统整体中将拥有越来越重要的地位，成为免疫治疗领域下一个亟待投入热情的细胞类型。
无论是T细胞、B细胞还是NK细胞，都是十分聪明的细胞，在它们拥有各自主要功能的同时，它们还能够保存自身的实力，培养一部分记忆细胞，实现“免疫记忆”的情报功能，在下一次遇到相同细菌、病毒入侵，或者正常细胞相似变异时，能够快速启动免疫应答，筑起健康的长城。
参考文献：
[1]Akondy RS, Fitch M, Edupuganti S, et al. Origin and differentiation of human memory CD8 T cells after vaccination[J]. Nature. 2017; 552(7685):362–367.
[2]Youngblood B, Hale JS, Kissick HT, et al. Effector CD8 T cells dedifferentiate into long-lived memory cells[J]. Nature. 2017; 552(7685):404–409.
[3]Shinnakasu, R., Inoue, T., Kometani, K., Moriyama, S., Adachi, Y., Nakayama, M., Kurosaki, T. Regulated selection of germinal-center cells into the memory B cell compartment[J]. Nature Immunology, 17(7), 861–869.
[4]Nikzad R, Angelo LS, Aviles-Padilla K, et al. Human natural killer cells mediate adaptive immunity to viral antigens[J]. Sci Immunol. 2019; 4(35):eaat8116.
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