「乘风破“案”」-华山感染疑难病例系列第⑫辑｜良恶成谜，针锋见底
本期导读
不迷信影像，不轻信表象，不止于好像，要找到真相。今天我们一起来破一桩被传说“肝癌伴转移”的病案！
衣带渐宽人消瘦
阿城是个45岁的中年男性，平常工作结束后便回家陪陪父母、妻儿，日子自在适宜。
2017年伊始，阿城突然自觉近日消瘦明显，想想这段时间也并没有减肥节食，生活也和往常一样，也并无不适，怎么就3个月愣是瘦了10斤左右呢？阿城非常警觉，怀疑是不是自己身体出现了什么毛病，便去了当地人民医院进行检查。在医院，阿城进行了血常规、肝肾功能、电解质等常规检查，并没有发现有什么特殊的，但B超、上腹部CT（图1）的结果就不是那么妙了，显示有肝内多发占位性病变，肝周少量积液，肝门及腹膜后多发淋巴结肿大，双肾多发囊肿。阿城被吓到了，肝内的这些占位性病变会是什么？
图1 上腹部CT
黄花一地是肿瘤？
当地的医生警觉，建议阿城进一步做了PET-CT的检查。PET-CT被称之为追踪肿瘤的“雷达”。很快，PET-CT报告出来，结果显示右肝6、7段多发软组织及结节伴代谢活跃，考虑恶性肿瘤性病变，首先考虑以胆管细胞癌伴肝内转移，纵隔2R、4R、7R、8R、9R区、腹腔肝门胰头及贲门癌。腹膜后腹主动脉及腔静脉旁多发淋巴结肿大伴代谢活跃，均考虑转移，左肺舌段及右肺中叶少许炎性纤维灶，冠状动脉左支钙化，胆囊微小结石，右肾微小钙化（图2）。
图2. PET-CT
这个结果如同当头棒喝，阿城猝不及防，心如死灰。但又有什么办法，年纪尚轻，无论什么病，都得想办法治疗。5月2日，阿城来到上海某三甲医院行做了肝穿刺检查，以明确肝脏占位的具体性质，同时行胸部CT显示两肺多发微小炎性结节，两下肺及右肺中叶少许慢性炎症，纵隔淋巴结肿大。
难题未解热来袭
祸不单行，阿城肝穿刺后开始出现发热，体温最高38.5℃，同时有畏寒寒战，但并没有咳嗽、咳痰的表现。一开始，阿城是5月3日早晨6时出现发热，随后体温逐渐上升至38.5℃，下午出汗后体温逐渐下降，但之后变成每日下午出现发热。
鉴于阿城术前并没有发热的表现，医生考虑肝穿刺术后感染可能大，于是予以拉氧头孢、头孢他啶等治疗，但1周后体温未见好转。此时肝穿结果回报为坏死组织中未见真菌菌丝及孢子，抗酸阴性，倾向炎性假瘤伴大片坏死。
5月11日，由于体温反复升高，阿城完善了血培养检查，结果报人葡萄球菌，外院医生继续予以甲硝唑、美罗培南等药物治疗，3周后阿城体温仍然居高不下。
华山论道求谜底
阿城不堪病情的“折磨”，为进一步诊治，5月24日入住我科。直至此时，阿城的体重已经下降了20斤。
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入院查体
体温38.8℃，脉搏100次/分，呼吸19次/分，血压134/86mmHg，MEWS 3分，身高 170 cm，体重 80 kg
神志清楚，发育正常，营养较差，回答切题，自动体位，查体合作，步入病房，全身皮肤黏膜未见异常，无肝掌，全身浅表淋巴结无肿大。未见皮下出血点，未见皮疹。头颅无畸形，眼睑正常，睑结膜未见异常，巩膜无黄染。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，耳郭无畸形，外耳道无异常分泌物，无乳突压痛。外鼻无畸形，鼻通气良好，鼻中隔无偏曲，鼻翼无扇动，两侧副鼻窦区无压痛，口唇无发绀。双腮腺区无肿大，颈软，无抵抗，颈静脉无怒张，气管居中，甲状腺无肿大。胸廓对称无畸形，胸骨无压痛；双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿性啰音。心率100次/分，律齐；腹平坦，腹壁软，全腹无压痛，无肌紧张及反跳痛，肝脾肋下未触及，肝肾脏无叩击痛，肠鸣音4次/分。肛门及外生殖器未见异常，脊柱、四肢无畸形，关节无红肿，无杵状指（趾），双下肢无水肿。肌力正常，肌张力正常，生理反射正常，病理反射未引出。
外院实验室及辅助检查
血常规（2017年5月24日）：白细胞6.57×10^9/L，红细胞3.7×10^12/L，血红蛋白 103g/L，中性粒细胞0.604，淋巴细胞0.23，单核细胞0.161，嗜酸性粒细胞0.002，嗜碱性粒细胞0.003，血小板339×10^9/L。
尿常规（2017年5月25日）：澄清，黄色，尿胆原阴性，潜血阴性，胆红素阴性，酮体阴性，葡萄糖阴性，蛋白质（+）。
肝肾功能、电解质、DIC均正常。
血糖6.4mmol/L。
血沉114 mm/h（↑），C反应蛋白74.9mg/L，铁蛋白1850ng/ml，降钙素原0.09ng/ml。
乙肝、丙肝标志物均阴性。
血免疫球蛋白G 28.2g/ml，血免疫球蛋白A 5.51g/ml，血免疫球蛋白M 0.86g/L；κ轻链6.34g/ml，λ轻链3.82g/ml，KAP/LAM 1.66。
抗核抗体阳性+，滴度1∶100。
ProBNP：67.8pg/ml。
肿瘤标志物正常。
甲状腺功能：促甲状腺激素0.729mIU/L，三碘甲腺原氨酸1.19nmol/L，甲状腺素91.4nmol/L，游离三碘甲腺原氨酸2.88pmol/L，游离甲状腺素11.93pmol/L，T3摄取率33%Uptake。
T-SPOT.TB：抗原A（ESAT-6）孔 >30，抗原B（CFP-10）孔 >50 。
胸部CT平扫（2017年5月2日）：两肺多发微小炎性结节，右肺中叶少许慢性炎症，纵隔淋巴结肿大。
肝脏MRI（2017年5月2日）：肝脏多发MT（转移瘤机会大）。胃小弯侧、肝门及后腹膜淋巴结肿大，左肾静脉近段受侵犯可能。双肾囊肿。
肝脏超声造影（2017年5月2日）：肝内多发实质结节占位-考虑炎症病变较MT可能大。
阿城进入我科后，再次进行体格检查依旧未见明显异常，他既往没有肝炎的病史，没有结核感染或接触史。
收入院后，负责诊治的程琦、徐斌医生同查房教授们一起分析讨论了阿城的病情特点：
阿城是个中年男性，以消瘦、体重明显下降起病，外院肝脏B超、肝脏增强CT、肝脏MRI增强、PET-CT均倾向肿瘤肝内转移。外院行肝穿刺，没有找到肿瘤的依据，也没有明显病原学依据。且肝穿刺后出现发热，多种抗生素治疗无效，这发热是肝穿刺后的细菌感染还是和原发病相关，尚未确定。阿城既往体健，也没有病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等肝病病史。
那阿城的肝脏多发占位及腹腔多处淋巴结肿大，究竟是肿瘤还是非肿瘤呢？多个影像学检查均剑指“肿瘤”，但是病理金标准没找到肿瘤细胞。答案是什么，最终诊断仍扑朔迷离，悬而未决。必须继续取证！
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阿城在我院继续完善了一些重要检查：
Hb:103↓g/L，血沉:114↑mm/h，CRP:74.9↑mg/L，铁蛋白:1850↑ng/mL；血T-SPOT.TB 阳性（A孔>30，B孔>50）。
肝脏CT增强（5月24日）检查示肝内多发占位性病变，肝周少量积液，肝门及腹膜后多发肿大淋巴结，恶性肿瘤可能。
肝脏MRI增强（5月25日）示肝内多发占位，伴肝周少量积液，腹腔多发肿大淋巴结；考虑肝内多发脓肿可能大。
我院肝脏MRI增强倾向感染，这让徐斌医生对之前影像学结果的判断存疑。循着 “No meat, No treat”的原则，徐斌医生和阿城及其家人再次沟通，我们需要再取肝脏病灶组织，寻找证据。
于是，5月25日阿城再次行B超下行肝穿刺，约1周后肝组织病理回报炎症改变，医生有些失落，阿城及家人是又喜又悲。
阿城入院后尽管给予抗感染治疗，但依然有发热。追溯源头，一般来说，肝穿刺术后发热常为细菌感染，阳性菌多见。阿城在外院曾血培养人葡萄球菌阳性，在我院多次血培养阴性，查血常规示白细胞计数正常，仅有轻度贫血。血沉、CRP、铁蛋白等明显升高但均为非特异性指标，并且多种广谱抗生素（头孢他啶、美罗培南等）治疗无效。由此，徐斌医生及带组教授均认为，阿城肝穿刺术后继发细菌感染依据不足。外院血培养结果考虑污染可能大。
那么，发热是不是就是与肝脏占位相关呢？阿城的肝脏占位性质不明，发热原因有待排查，不可不谓疑难棘手。如果是肿瘤，反复肝穿为何恶性证据如此难寻？如果是感染，加强抗细菌治疗后却并无好转，那病原体究竟是什么? 无数的疑问充斥医生的脑海，医生讨论后一致认为：目前既不能排除肝脏肿瘤的可能，也需考虑存在肝脏特殊病原体的感染，如真菌、寄生虫、结核分枝杆菌等。
坚持不懈见真相
取证，取证，还是取证！尽管阿城已经挨了两针，做了两次肝脏穿刺活检，但是真相仍未明。下一步该怎么走？从医生的理性来说，唯一的路就是“三行肝穿”，寻找依据，是肿瘤，是感染，尽百分百全力寻找证据。于是，徐斌医生再次同阿城讲明目前现状，深陷“晚期肿瘤”恐惧的阿城，辗转难眠了一晚，次日清晨终于鼓起勇气，那就再“穿”。
5月31日，阿城再次躺在了肝穿刺的手术床上，只祈祷这次能抓到真凶。肝穿刺非常顺利，这次医生不仅将肝组织送去做常规的病理，还送检二代测序，寻找感染病原。
在等待结果的同时，躺在病床上的阿城病情仍在进展，整天高热，持续消瘦，进食不佳。综合分析阿城的临床表现、辅助检查、血T-SPOT.TB阳性结果，主诊医生大胆地预判，阿城的肝脏占位可能为结核分枝杆菌感染，尽管结核感染肝脏非常少见。证据还在路上，治疗却到了不得不上的时刻。5月30日经徐斌医生、程琦医生、卢清教授和张文宏教授一致讨论决定后，对阿城启动诊断性抗结核治疗，方案为标准四联“HREZ”。令人惊喜的是，5月31日，抗结核治疗第二天，阿城体温便降至正常！但问题依然存在，临床诊断性抗结核治疗通常需要2~3周起效，阿城体温迅速恢复正常，在缺少病原学及病理的情况下，依然不能确诊是否是结核分枝杆菌感染。
6月3日，二代测序结果终于出炉：肝组织高通量基因测序检测出结核分枝杆菌、非洲结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、坎那分枝杆菌。同时，我们再次借阅了外院第一次肝穿切片至我院病理科会诊。6月12日，二次阅片时，我院病理科医生重新读片，见急慢性炎症伴纤维组织增生，另见类上皮细胞反应及凝固性坏死，再次进行抗酸染色后于镜下仔细寻找，终于发现抗酸阳性杆菌（图3 图片来源于文献报道，非此病例病人），肝脏结核分枝杆菌的诊断终于实锤了。
图3 肝组织抗酸染色阳性
注：图片引自参考文献1
阿城和家人真是喜极而泣，走出了“肝脏恶性肿瘤伴转移”的死亡阴影，庆幸只是感染了结核，这个可以治愈的！阿城的心终于放下了，世间安好，治好病还要再去看看这个美丽的大千世界呢。
回顾点评
本病例为中年男性，影像学发现肝脏多发占位病变，提示肝脏肿瘤伴转移。患者无肝炎等病史，无其他明显不适症状及体征，最初怀疑肝脏肿瘤。肝脏病理活检为明确病变性质的关键手段，但数次肝穿刺病理均未提示肿瘤，因此更应考虑非肿瘤因素。患者第一次肝穿后持续发热，多种抗生素无效，表明特殊病原体可能大。结合患者T-SPOT.TB阳性，我们考虑结核感染的可能。在病理科医师和病原学二代测序的协助下，患者最终得以确诊。
总之，不迷信影像，不轻信表象，不止于好像，要找到真相，坚持走在追求真理的路上。
男神说
徐斌
复旦大学附属华山医院感染科 副主任医师
华山医院首批援鄂队员
2020年荣登《上海援鄂医疗队英雄榜》
参考文献：
1.Yu Hai-Ying, Sheng Ji-Fang, Liver tuberculosis presenting as an uncommon cause of pyrexia of unknown origin: positron emission tomography /computed tomography identifies the correct site for biopsy.[J] .Med Princ Pract, 2014, 23: 577-9.
编选自《翁心华疑难感染病和发热病例2018》
病例原作者｜程琦 徐斌 卢清 张文宏
病例编写｜顾雨薇 李发红
图文编辑｜顾雨薇
视频拍摄｜刘璐 顾雨薇
视频剪辑｜顾雨薇
内容审核｜徐斌