肺癌局部微创治疗汇总，助力综合治疗疗效
在肺癌的长久抗战中，除了化疗、靶向、免疫等经典的全身治疗，对于早期及局部的病灶控制，局部治疗必不可少。当然，局部治疗不仅局限于早期治疗，在晚期肺癌中与全身治疗联用能起到疗效倍增的效果。最新NCCN指南也推荐晚期肺癌的局部病灶使用局部治疗。今日，小编就带大家看看目前临床使用较广泛的肺癌局部治疗方式有哪些。
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激光治疗解决呼吸道梗阻
在肺癌的治疗中，由于肺癌呼吸道局部病灶进展造成的管腔狭窄、阻塞和由此带来的反复感染、重度肺通气功能障碍及随时可能出现的窒息等是治疗中比较棘手的问题，严重影响了肺癌的生存率。而近几年通过支气管镜介入治疗已经有很大的进步，采用激光凝固治疗就是其中方法之一。
临床上采用介入性激光凝固术，利用激光带有的穿透性强和热效应的特点对支气管内肿瘤进行烧灼、切割，使肿瘤组织汽化、凝固、坏死，从而遏制支气管局部病灶的进展，解除呼吸道狭窄。激光在产生热效应同时还可凝固血管，因此又具有止血作用。目前比较常用的就是二氧化碳激光和掺钕钇铝石榴石（Nd-YAG）激光两种。二氧化碳激光较适合切割治疗，而Nd-YAG激光凝固作用较强。
适应症：气道外肿瘤向管腔内生长，造成主支气管气道阻塞导致肺不张、肺炎；原发性习惯或支气管肿瘤所致主支气管、叶支气管狭窄、闭塞，甚至造成呼吸功能不全。
绝对禁忌症为气道腔外的压迫性病变。
使用激光缓解呼吸道梗阻的研究报道很多。卫小红医生等人报道了本科室采用经支气管镜Nd YAG激光宁凝固术对31例肺癌患者（21例鳞癌、4例腺癌、6例小细胞肺癌）进行腔内治疗。61.3%的患者出现了缓解，多数患者呼吸困难症状明显改善，咳嗽减轻，一般情况改善，生活质量提高。
总体情况显示经支气管激光是治疗肺癌起到肿瘤阻塞的有效方法。
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氩氦刀小创伤有疗效，减瘤优选
氩氦刀通过顶端中空管状刀具，输出高压氩气（冷媒）或高压常温氦气（热媒），使肿瘤徐汇在60秒内降至140℃，又快速回升至50℃。这样的物理性激素降温可使细胞发生冷冻损伤，细胞内部发生凋亡及冻融。且这种温度变化只局限于超导刀的尖端，刀杆有很好的热绝缘效果，不会对穿刺路径上的组织造成损伤。由于其操作简单、靶向性强，适应症广，治疗中靶区可以适时监测，对病人损伤小，消融效果确切。分别获得FDA和EMA的认可。被作为我无法根治性切除的实体瘤患者的治疗手段优选之一。对于病灶局限，氩氦刀可完全覆盖，疗效接近手术切除，达到“根治”。对于无法完全覆盖，覆盖范围能占体积50%-70%，氩氦刀也能使患者的症状得到明确缓解，增加综合治疗的整体疗效，达到姑息减瘤之效。
在肺癌，主要适用于：（1）单发或多发周围型肺癌，病灶至少5个且单个肿瘤直径＞1.0cm；（2）累及叶支气管的中央型肺癌，以及部分靠近肺门区的中央型肺癌；（3）原发癌已较好控制或较为局限的转移性肺癌；（4）癌种巨大，累及纵膈、心包，如无广泛转移者仍可行减瘤冷冻术；（5）伴有恶性胸水，但原发灶显示清楚者；（6）一般情况良好，肺功能最大通气量（MMV）＞40%者。
例举一项疗效报道，牛立志医生报道了本科室采用氩氦刀治疗120例IIIb期、IV期非小细胞肺癌患者。治疗后3个月，98例进行CT复查的患者中，25.5%肿瘤完全缓解，41.8%肿瘤部分缓解。同时患者各种症状改善率较高，胸痛78.5%、咯血79.2%，咳嗽69.1%，呼吸困难72%。症状改善持续时间1-21个月。
氩氦刀创伤小、疗效确切，可有效减瘤，与其他治疗方法联合，提高整体疗效。
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放射性粒子植入术单用/联合有效控制局部病灶
放射性粒子植入术，是将放射性粒子（最常用的是I）封于钛金属壳内，制成约0.8mm×5mm的“籽源”，通过微创直接植入到肿瘤组织局部。125I可以释放γ射线，通过光电效应、普顿效应等方式与物质发生作用，使细胞内的RNA、DNA及蛋白质等法分子物质收到破坏，最终导致细胞凋亡。一般采用的剂量为60Gy，具体根据细胞类型及内部组织结构进行调整。例如有人认为，小细胞肺癌可以使用90%的处方剂量，低分化腺癌或鳞癌就应加大剂量，120%-130%，中高分化的应增加至150%。粒子植入的方法主要包括：（1）B超或CT引导下经皮穿刺植入；（2）胸腔镜辅助小切口术中植入粒子；（3）常规开胸术中植入粒子；（4）支气管镜下植入粒子。具体按照病灶所在位置决定。
粒子植入主要适用于：（1）未经治疗的原发癌；（2）局部或区域性癌症的延伸扩散病灶，特别是累及重要组织，难以手术切除者；（3）为缩小手术，保留重要功能行组织，行局限性切除与区域性内放疗相结合；（4）复发或转移性癌，病灶较孤立者；（5）外放疗后癌灶残留。
有效性上，汇总了不同作者采用放射性粒子植入治疗各种病理类型肺癌的有效率，评价时间有多不同。
同时放射性粒子植入还可以与其他治疗方法联合使用。王俊龙医生对21例晚期非小细胞肺癌患者进行TP方案化疗和放射性粒子植入同时治疗。21例完成上述治疗计划1个月后，23.8%出现肺部病灶的完全消退缓解，66.67%出现部门缓解，总体有效率高达90.84%。
总体来说：放射性粒子植入治疗对于肺癌来说是一种安全有效的治疗方法。患者耐受性比较好。
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射频消融安全有效的局部姑息疗法
射频消融是利用电极发出射波使其周围组织内极性分子处于一种激励状态，激发组织细胞进行等离子振荡，离子相互撞击产生热量可达80℃-120℃，能快速有效地使病灶局部组织产恒气泡、干燥，最终凝固和灭活肿瘤组织，同时使肿瘤周围组织凝固坏死形成一个反应带，切断肿瘤血供并防止肿瘤转移。
在患者全身状况良好的原则下，早、中、晚期，原发或转移肺癌均可采用。目前尚未建立严格的适应症，以下患者可建议使用：（1）原发性肺癌（中晚期）；（2）早期肺癌，因心肺等重要脏器功能不全，不能耐受手术者或脏器功能正常拒绝接受手术者；（3）肺部转移瘤，尤其是单侧或双侧肺多发转移瘤；（4）肺癌伴其他部位转移。有人提议以肿瘤直径＜4cm或5cm，一侧肺肿瘤少于3个并且总直径＜10cm作为RFA治疗适应症。但临床确诊时很多肺肿瘤直径已超过4cm或5cm，此时此阿勇多次消融也能取得一定的疗效。
在疗效方法，报道良多，汇总几篇如下：
RFA对肺癌治疗具有较好的近期疗效，其操作方便，患者痛苦小，并发症轻，是一种安全有效的姑息治疗方法。
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光动力疗法减瘤效果佳且安全
光动力疗法（Photodynamic therapy，PDT）是一种使用光敏剂（photosensitizer，PS）的系统性治疗，相比于周围组织，PS 可以选择性的在肿瘤细胞中保持更高的浓度，当对应波长光照射时，PS 可以在特定的位点被激活，在氧气存在时，激活的 PS 发生光动力反应，产生局部细胞毒性作用。这些细胞毒性作用包括直接导致肿瘤细胞凋亡或坏死，和通过损伤微血管结构、产生局部炎症反应而间接产生的肿瘤毒性。
在NSCLC中使用情况
下表为FDA批准的PDT治疗适应症：
目前临床主要用于以下三方面：
1.早期NSCLC不适合手术患者使用的完全缓解率高
①胸部X线隐性（胸片阴性，支气管镜检/痰细胞学检查发现）： Kato H及CorteseDA的两项研究表明，肿瘤大小≤1cm使用PDT的CR（完全缓解）率可达76%-100%，大小＞1cm的为38%-86%。大多数研究报道的 5 年总体OS（生存期）在43%-72%之间，平均值大约为50%。
②非胸部X线隐性：完全缓解率在35%-100%，治愈率较高。其中肿瘤大小≤1cm和＞1 cm 的临床完全缓解率分别为94%-98%和43%-54%。大多数研究报道的五年总体生存率在50%-69%范围内，平均约为60%。
2.可手术患者事前使用可以减小病灶
PDT可以用于术前缩小肿瘤，减少手术切除的范围。UsudaJ 等人报道手术前使用 PDT，使19个原本需要实行肺切除术的患者可以实行肺叶切除术。Okunaka等人报道术前2-9w实行PDT后，85%的患者肿瘤缩小了并且手术需要切除的范围也缩小了。
3.晚期NSCLC使用可缓解症状
最新的NCCN推荐PDT主要用于减轻呼吸道压迫或严重咯血的支气管内阻塞性病变的患者症状。
在晚期、发生阻塞和不能手术的肺癌患者中PDT可以用于减轻症状。Lam 等人针对发生阻塞或不可手术的41例肺癌患者比较了PDT 联合体外放射治疗和单独体外放射治疗，结果表明 PDT组70%的患者气道阻塞完全解除，而放疗组只有9.5%。一些样本量为10-100个患者的前瞻性病例系列报道的临床缓解率为41%-100%，最常见的不良反应是晒斑和光敏反应，较严重的有呼吸衰竭和咯血。
在SCLC的使用情况
由于SCLC的远处转移发生率大，所以PDT治疗早期SCLC的治疗仍有争议，目前临床研究也较少。即使想使用PDT，也应该用于标准治疗失败后。
综上，作为肺癌微创侵入性的治疗，PDT 已经用于早期和晚期 NSCLC 肺癌治疗中，其引起的并发症较少。PDT可以较好的减轻晚期气管内肿瘤的阻塞和出血，同时，术前应用 PDT 可以缩小肿瘤并缩小手术需要切除的范围。
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微波消融联合各法治疗可提高疗效
微波消融（MWA）是在影像学引导定位下，应用经皮穿刺技术将消融针置入肿瘤内部，微波天线在肿瘤内部发出电磁波( 900-2500 MHz)，通过搅动组织中的水分子高速震荡进而产生足够热量，使组织温度升高，改变靶点周围的温度，快速升高到60°c以上，温度升高后局部组织发生蛋白质凝固，进而使肿瘤组织灭活。此外，消融也可以通过增加系统的细胞毒性 T细胞/调节性T细胞来改变T细胞的平衡，从而进一步调节机体免疫力，增加患者免疫系统对肿瘤的杀伤。
在NSCLC的使用情况
1.早期NSCLC：
对于高龄、自身合并其他疾病无法耐受手术及拒绝手术等早期肺癌患者，微波消融可作为手术治疗的替代方案。Acksteiner C 等对28例年龄≥75岁，I期和IIA期的肺癌患者进行微波消融，消融后患者中位生存时间为35个月，1年、2年、3年、4年的总生存率分别为 91. 7%、76. 5%、47. 9%和 47. 9%，局部进展的中位时间为 28 个月。另一项对于无法手术且淋巴分期为N0的患者临床研究表明，患者微波消融后5年生存率和无进展生存概率分别为58. 1% 和27. 9%，且患者耐受性良好。
2.联合EGFR-TKIs：
对EGFR-TKIs治疗过程中耐药出现非颅内转移的患者，可以合并微波消融局部治疗。Ni Y的一项研究，用将EGFR-TKI治疗中出现非颅内转移的患者分为 2 组，一组给予微波消融后继续应用TKI，另一组行化疗，微波消融+TKI组的PFS延长了3m（8.8m vs 5.8m），同时总生存期（OS）延长了7.7m（27.7m vs 20m），微波消融+TKI治疗能使患者明显获益。
3.联合化疗：
局部微波消融作为减瘤术，可减轻进展期患者的肿瘤负荷，进而增强化学治疗有效性。局部微波消融联合全身化疗可延长患者生存期。一项39例病人的研究中，在给予微波消融后，序贯给予含铂化疗方案，总客观缓解率和疾病控制率分别为28. 2% 和74. 4% 。中位无进展生存期为8.7个月，中位生存期 为21.3个月。
3.化疗失败后的治疗：
微波消融可以作为放疗治疗失败的解救方案。对于放疗治疗进展后的患者，因无法行第二次放疗及手术，微波消融成为主要甚至唯一的局部治疗方法，肿瘤微波消融可明显提高肿瘤的局部控制率，延长患者生存期。
Cheng M等的临床研究，12例放疗后进展的患者进行微波消融，中位局部进展时间是14个月，中位生存时间为35个月。
治疗特殊部位肺肿瘤
对于临近胸膜、心脏、膈肌、大动脉等相对风险高的肿瘤，可以通过降低消融功率、人工气胸、缩短消融时间、严格把握适应证，以保证安全性。
Maxwell AWP等对于靠近心脏的肺肿瘤的消融进行了临床研究，选择 10 例靠近心脏且直径 ＜ 1cm 的病人进行微波消融，患者短期内并没有发生心律失常，3 个月内没有急性心梗，CT 仅可见轻度局灶性心包增厚，其余无严重并发症。
在SCLC的使用情况
微波消融在SCLC的研究较少，仍需进一步数据证实。一项小样本临床研究，选取局限期及广泛期小细胞肺癌患者行微波消融，对于局限期小细胞肺癌患者，消融后未进行辅助治疗，其中位随访时间达 16 个月，消融效果局限性患者明显优于广泛期。
总之，微波消融对一些患者已被证实为安全有效的治疗方案，虽并发症常见但不阻碍微波消融作为有效的治疗方案。而且微波消融对于早期肺癌治疗、联合放化疗靶向药物治疗成为研究的热点，同时对于风险相对高的特殊部位肿瘤消融研究、小细胞肺癌的消融研究很少，值得去探索。
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介入治疗（灌注化疗±栓塞）
肺癌的血供绝大多数来源于支气管动脉供血，通过支气管动脉进行化疗给药或进行栓塞，可达到局部高浓度化疗和减少肿瘤血供的目的。主要包括（1）支气管动脉灌注化疗（BAI）；（2）肺动脉灌注化疗（PAI）；（3）支气管动脉栓塞（BAE）；（4）支气管动脉加肺动脉双重灌注化疗（BAI+PAI）。
常用于介入的化疗药物可选取顺铂、丝裂霉素、阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、足叶乙苷、环磷酰胺等。鳞癌可选用阿霉素类、铂类和环磷酰胺。小细胞选用依托泊苷、顺铂、阿霉素；腺癌选用丝裂霉素、顺铂、氟尿嘧啶或阿霉素。栓塞的材料一般采用明胶海绵或碘油。如果患者伴有咯血，行栓塞时可采用真丝线段、中药白芨颗粒及聚乙烯醇颗粒等。
临床疗效方面，在单独使用支气管动脉灌注化疗的报道中，治疗的总体有效率为68.9%-86%。中央型肺癌有效率为80.6%-93.25，周围型肺癌有效率为35.3%-75.6%。支气管动脉灌注化疗+栓塞的研究报道，有效率为80%-87.9%。肺动脉灌注化疗的有效率在58.8%-83.75%。BAI+PAI双介入的有效率在80%左右。
参考文献：
公众号：斯韬，肺癌的微创治疗
汪超,张本华.微波消融在肺癌治疗中的研究新进展[J].泰山医学院学报,2018,39(09):1077-1080.
王萌萌,焦光宇.光动力治疗在肺癌治疗中的研究进展[J].锦州医科大学学报,2017,38(01):100-102.
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