神奇！阿司匹林助力结肠癌治疗！ / 开普饭

阿司匹林作为一种经典的非甾体抗炎药 (NSAID)，最早用于解热镇痛，后发现可阻止血小板聚集阻塞血管，因而被用于心脑血管疾病预防。

近年来，越来越多的临床研究证据表明，阿司匹林还能预防肿瘤。而长期使用阿司匹林的获益人群，可预防的肿瘤种类，使用剂量、时间及频率等问题仍是近年来探讨的热点。本文综述阿司匹林预防肿瘤的最新进展。

对肿瘤的预防作用

1.1

阿司匹林与消化系统肿瘤

研究表明，阿司匹林可用于消化系统肿瘤的防治。Cao 等对两项纳入135 965 例受试者的前瞻性研究进行分析发现，与未规律使用阿司匹林组相比，规律使用阿司匹林组受试者罹患肿瘤的风险降低 3%[ 相对危险度 (RR)＝0.97]，其中罹患消化系统肿瘤风险降低 15%(RR ＝ 0.85)，尤以结肠癌更为显著，规律使用阿司匹林的患者罹患结肠癌的风险降低19%(RR ＝ 0.81)。另一项社区队列研究显示，规律使用阿司匹林受试者整体死亡风险降低18%，进一步分析发现，死亡率的降低主要是由于结肠癌死亡率降低而非心血管系统疾病 [ 风险比 (HR)＝ 0.71][3]。一项回顾性队列研究纳入了23 162 例结肠癌患者，其中 6 102 例在确诊为结肠癌后开始规律使用阿司匹林 (26.3%)，平均用药3 年。多变量分析显示，规律使用阿司匹林与患者生存状况改善相关 (HR ＝ 0.85)[4]。Elwood 等 [5] 对 5 项随机研究，52 个队列研究进行分析发现，规律使用阿司匹林可使结肠癌死亡风险降低24%(HR ＝ 0.76)，乳腺癌死亡风险降低13%(HR ＝ 0.87)，前列腺癌死亡风险降低 11%(HR ＝ 0.89)。另一项荟萃分析比较了阿司匹林与结肠癌筛查对结肠癌发病率和死亡率的影响，结果表明，规律使用阿司匹林与常规结肠癌筛查 ( 大便隐血检查和乙状结肠镜检查 ) 对结肠癌死亡率的影响相似，但阿司匹林较结肠癌筛查可更有效地预防近端结肠癌 [6]。上述临床证据显示，规律使用阿司匹林与结肠癌发病率降低以及结肠癌患者存活率增加相关。 Streicher 等 [7] 的研究结果显示，规律使用阿司匹林时间越久，胰腺癌的发生风险越低，使用标准剂量阿司匹林3 ～ 5 年者，胰腺癌发生风险下降 48% ；使用阿司匹林 ( 标准或低剂量 )20 年以上者，风险降低60% ；使用低剂量阿司匹林＜6 年者，胰腺癌发生风险降低39% ；使用低剂量阿司匹林≥10 年者，风险可降低60%。一项年龄及性别匹配对照研究显示，规律使用阿司匹林可使胰腺癌发生风险降低45%[ 比值比 (OR)＝0.54]。每累计规律使用阿司匹林1 年，胰腺癌发生风险可降低8%(OR ＝ 0.92) ；规律使用阿司匹林时间越久，降低胰腺癌发生率的作用越明显，并且与阿司匹林的剂型无关 [8]。一项观察性研究发现，使用阿司匹林或其他NSAID 的慢性肝病患者的肝癌发病率及肝脏疾病死亡风险均有所下降。Sahasrabuddhe 等 [9] 研究发现，与未使用阿司匹林或 NSAID 的受试者相比，使用阿司匹林并联用其他 NSAID ≥ 1 年的受试者，肝癌发生风险下降36%，慢性肝病死亡风险下降57% ；定期使用阿司匹林者 ( 未同时使用其他NSAID) 的受试者的肝癌发生风险下降49%，慢性肝病死亡风险下降 50%。 Choi等 [10] 开展的一项以医院为基础的病例对照研究，旨在分析阿司匹林和其他危险因素与胆管癌的关系。结果发现，使用阿司匹林与不同亚组胆管癌发生率呈负相关，肝内胆管细胞癌、肝门部胆管癌及肝外胆管癌的调整后比值比(AOR)分别为0.35、 0.34 和 0.29。与不使用阿司匹林者相比，使用阿司匹林的受试者发生肝内胆管细胞癌的风险降低 65%，肝门部胆管癌的风险降低66%，肝外胆管癌的风险降低71%。研究结果显示，使用低剂量阿司匹林可能有助于降低胆管癌发病率，为阿司匹林的预防肿瘤提供了新证据。Kong 等 [11] 进行的一项荟萃分析显示，阿司匹林或其他 NSAID 的使用可使胃癌发生风险降低 28%(RR ＝ 0.78)，此外研究还发现，环氧合酶-2(COX-2) 抑制剂的使用可使胃癌发生风险降低 55%(RR ＝ 0.45)。

1.2

阿司匹林与呼吸系统肿瘤

与其他部位的肿瘤相比，阿司匹林对肺癌的预防作用尚不清楚。Feskanich 等 [15] 进行的一项前瞻性研究探讨了阿司匹林对肺癌的预防作用。与不经常使用阿司匹林的女性相比，每周服用1 或 2 片阿司匹林 ( 低剂量 ) 的女性，肺癌发生风险下降 16%；但每周服用15片或以上阿司匹林 ( 高剂量 ) 的女性，肺癌发生风险增加55%。另一项研究纳入了398 例肺癌女性患者，以及814 例健康女性志愿者，研究发现，定期使用阿司匹林(每周至少2 次，持续 1 月以上 ) 肺癌的发生率降低，研究发现，与非使用组相比，阿司匹林组罹患肿瘤的相对风险降低，但阿司匹林降低某一个体罹患肿瘤的绝对风险的作用可能有限。

阿司匹林预防肿瘤的可能机制

2.1

降低基因突变频率

肿瘤细胞累积突变的速率较正常细胞更快，不同的肿瘤细胞或组织可产生不同类型的突变，其中的关键突变最终导致肿瘤细胞增长失控，且产生关键突变的细胞一直处于变化中，因此肿瘤细胞具有耐药性。Vilar等 [21] 研究了肿瘤在人体中的演化过程，该研究随访了 13 例 Barrett 食管患者，Barrett 食管是食管细胞病变的一种症状，可发展为食管癌，因此也称为“癌前状态”，随访时长6 ～ 19 年，收集受试者不同时间点的活体组织样本，突变率分析发现，接受阿司匹林治疗的患者，出现新突变的速率仅为对照组患者的1/10，提示阿司匹林可能通过降低非正常细胞中的基因突变频率从而预防肿瘤。

2.2

抑制前列激素内过氧化物合酶 -2活性

阿司匹林可抑制前列腺素内过氧化物合酶 2(PTGS2) 的活性，下调磷脂酰肌醇 (-3) 激酶信号通路。一项研究回顾性分析了964 例结肠直肠癌的患者，其中包括使用阿司匹林的PIK3CA 突变患者，该研究使用Cox 比例风险模型计算死亡风险比，同时检测了包括PTGS2、磷酸化蛋白激酶B、KRAS 及 BRAF 等肿瘤标志物。结果显示，经常使用阿司匹林可延长PIK3CA 突变的结肠直肠癌患者的生存期，但对 PIK3CA 未突变患者无明显作用。大约80% 的结肠癌患者伴有表皮生长因子受体 (EGFR) 过表达现象，提示EGFR 可能在结肠癌发病过程中发挥着重要作用。研究表明，PTGS2 可上调 EGFR 在家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 患者中的表达，而 PTGS2 被认为是阿司匹林作用的直接靶目标，进一步对健康志愿者的结肠黏膜以及使用或未使用阿司匹林的 FAP 患者的腺瘤性息肉进行免疫组化染色，结果发现，EGFR 在结肠癌发生早期即出现过表达现象，而经常规律使用阿司匹林可下调 EGFR 的表达。

2.3

抑制炎症反应

炎症与肿瘤发生发展密切相关，相反许多因素也可引起与肿瘤相关的炎症，如细菌感染、病毒感染、自身免疫系统疾病、肥胖、吸烟、接触石棉以恶变，进一步引起炎症细胞的聚集和激活，肿瘤固有或由肿瘤引起的炎症可导致机体免疫功能受抑制，最终引起肿瘤细胞扩散，增加肿瘤患者的死亡率。阿司匹林可通过 PTGS2 靶点抑制机体炎症，减缓炎症可使癌前组织更少产生损害 DNA 的氧化剂，并且能够抑制刺激细胞生长的信号，从而抑制肿瘤的发生和发展。阿司匹林通过抑制由肿瘤引起的机体内肿瘤固有的炎症，从而降低肿瘤患者的死亡率。

2.4

抑制血小板聚集

肿瘤细胞可诱导发生肿瘤部位的血小板聚集，通过释放各类细胞因子促进肿瘤细胞的扩散和转移，此外，还进一步对机体免疫系统产生抵抗作用，发生免疫逃避。血小板还与结肠癌细胞内环氧合酶 -2(COX-2) 的表达紊乱、肿瘤抑制因子表达下调、肿瘤生长因子表达上调等相关。而低剂量阿司匹林可抑制胃肠道受损黏膜部位血小板的激活，阿司匹林可通过阻断脂质旁分泌及蛋白介导诱导邻近受损黏膜无核细胞内 COX-2 的表达从而发挥预防肿瘤的作用。此外，肿瘤患者常伴有凝血功能障碍及其他转移性疾病，因此血小板抑制作用可能在肿瘤的防治过程中发挥重要作用。

实际临床应用研究展示

2010年1月-2011年1月收治mCRC患者87例，依据用药方案差异予以分组，其中43例给予Capox方案治疗设为对照组，其余44例给予Capox方案联合中低剂量阿司匹林治疗设为观察组，两组男、女性例数分别为46例、41例，年龄60～81岁，平均（63.2±2.1）岁。两组均合并高血压、糖尿病等基础病，均给予常规降压降糖治疗。所有患者在确定治疗方案前均存在可测量病灶，且经常规、肝肾功能、心电图与电解质检查后均无异常，不存在化疗禁忌证，预计其生存期均>90d。两组上述差异无统计学意义（P>0.05）。

3.1

治疗方法

①对照组：采用Capox方案治疗。2次/d，口服卡培他滨1000mg/（m2.d），d1～14；每天持续静滴2h奥沙利铂130mg/m2。1个周期21d，每完成2个周期进行1次效果评定。②观察组：给予Capox方案联合低剂量阿司匹林治疗。化疗期口服75mg阿司匹林，20mg奥美拉唑。

结果

两组OR与DCR对比：两组患者均完成了超过2个周期的化疗治疗。观察组与对照组的OR分别为48.8%与54.55，组问统计差异无统计学意义（P>0.05）；观察组与对照组的DCR分别为67.4%与88.6%，组间统计差异有统计学意义（P<0.05），见表1。