新希望！乐伐+K药无化疗方案开启肺癌三期试验！免疫+靶向打破肿瘤传统治疗格局！
免疫治疗是近年众人瞩目的新疗法。PD1/PDL1有着低毒的特色，除了单药的治疗适应症在逐步扩展外，免疫治疗也是个很好的药物搭档，PD1联合靶向近期更是取得多次疗效新突破，成为肿瘤联合方案的一大发展方向。比如PD1单抗K药+乐伐替尼在肺癌数据惊艳，并且近日公布了该方案在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）开启了国内3期临床试验！此外，不少PD1+靶向方案也逐渐成为多肿瘤的治疗共识。这种方案究竟有多强？小编领大家共赏其盛。
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K药+乐伐的肺癌3期临床试验开招，强强组合开启无化疗新格局
今日，K药（keytruda）联合乐伐替尼联合一线治疗PDL1表达阳性（TPS≥1%）晚期NSCLC患者的3期试验在国内启动，用免疫+靶向治疗无EGFR/ALK/ROS1突变的患者。这项3期研究开展主要是基于既往1b/2期研究结果。1b/2期试验纳入了21例晚期NSCLC患者，接受乐伐替尼20mg/天+K药200mg/三周治疗。纳入患者中，14%为初治，有33%患者既往接受过一线治疗，48%接受过2线治疗， 5%经三线以上治疗。PD-L1表达情况为9名阳性（TPS≥1%），5名阴性（TPS＜1%），7名未知。
结果发现，总体ORR（客观有效率）为33.3%（包括1例完全缓解，6例部分缓解），DCR（疾病控制率）为80.9%，中位PFS（无进展生存期）为5.9个月。
强势进击！多个免疫+靶向组合已经获得国际专家认可！
1.PD1+阿昔替尼获得肾癌NCCN指南多个推荐
PD1+靶向的使用地位在逐步提升，这种强力组合在晚期肾癌中已经获得NCCN指南推荐。一线治疗中，无论是地位或是中高危晚期肾癌患者，K药+阿昔替尼都被列为优选推荐方案，此外，还有PDL1单抗Avelumab+阿昔替尼也获得推荐（如下图，免疫+靶向组合已经打破肾癌传统一线靶向治疗格局）。
2.多种PD1+靶向方案获得FDA“突破性疗法”认定
除了肾癌，上个月FDA也授予K药+乐伐替尼组合突破性疗法认定（BTD），用于一线治疗不能局部治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者。该认定主要基于Ⅰb期研究结果，该研究入组的HCC患者接受乐伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合帕博利珠单抗（K药）200mg，静脉用药，每3周1次。研究者和独立评估委员会评估的结果：ORR分别为36.7%和50%，DCR分别为96.7%和93.3%。中位PFS为9.7个月，6个月OS（总生存期）率和12个月OS率分别为83.3%和59.8%。
这也是K药联合乐伐替尼的方案获得的第三个突破疗法认定，之前，FDA已授予该组合治疗晚期肾细胞癌（ORR为66.7%，DCR为93.3%，中位PFS为18个月，疗效无视PDL1表达情况）以及晚期微卫星稳定性（MSS）/错配修复正常（pMMR）子宫内膜癌（ORR为39.6%，包括3例完全缓解CR，中位PFS为7.4个月）。
除此，2018年7月PDL1单抗阿特珠单抗（T药）联合贝伐单抗治疗晚期肝癌也获得FDA授予突破性疗法的称号。该称号授予基于一项Ib期临床研究（试验号NCT02715531）。这项研究结果显示，23例可评估疗效的肝癌患者中，ORR为65%，DCR为96%。
可见，已经有多个免疫+靶向双强组合获得FDA和NCCN指南的国际认可，治疗地位显赫。除了目前受指南推荐及FDA认定的以上方案，PD1+靶向还有许多新型组合，并且治疗疗效也非常优秀，下文给大家汇总。
一、非小细胞肺癌
K+乐伐治疗NSCLC的数据已在上文提过，这里主要介绍其他高效的方案。
1. PD1联合雷莫卢阿单抗治疗晚期NSCLC，有效率可达30%！
一项横跨5个国家的多中心的Ia/b研究中，采用雷莫卢单抗(VEGFR-2拮抗剂)联合K药治疗经治的晚期胃或胃食管交界腺癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌患者。NSCLC患者占主要人群，着重介绍。共入组了27例经治NSCLC患者，有2例患者分别为EGFR/ALK靶药耐药。结果显示，27例肺癌患者的ORR为30%，其中1例患者达到完全缓解CR。DCR高达85%。仅3例患者进展，1例无法评估。
6个月的PFS率为65%，12个月的PFS率为43%；6个月的OS为85%，12个月OS率为68%，18个月OS率为59%。
2.阿帕替尼+卡瑞利珠单抗后线治疗非鳞NSCLC，有效率为30.8%
该试验纳入96例晚期非鳞NSCLC患者，其中23例接受过二线及以上的系统治疗。结果显示，在91例可评估的患者中，总ORR为30.8%，中位PFS为5.9个月。在所有96例患者中，83例患者进行了bTMB检测，通过ROC曲线计算其临界值为1.54 muts/Mb。可评估的高bTMB患者ORR达52.6%。在数据收集截止时，有29例受试者仍在接受治疗。
体外实验发现，低剂量的阿帕替尼缓解大鼠缺氧，并在一定程度上抑制肿瘤生长。另外，阿帕替尼具有增加淋巴细胞在肿瘤组织中浸润的潜在能力。不仅如此，在药物剂量选用方面也非常有讲究，实验发现低剂量的阿帕替尼能更有效的阻碍有抑制免疫反应功能的骨髓细胞聚集，从而增强机体免疫抗肿瘤的活性，与PD1共用可起到如虎添翼之效。
3. I药联合雷莫卢单抗后线挽救NSCLC，疾病控制率为57%
一项1期临床试验纳入了经治的晚期NSCLC、肝癌及胃/胃食管癌患者，使用PDL1单抗I药（durvalumab,Imfinzi）联合雷莫卢单抗治疗。共纳入了28例NSCLC、28例肝癌及29例胃/胃食管癌患者。结果显示，NSCLC组的总ORR为11%，DCR为57%，中位PFS为2.7个月，中位OS为11个月。PDL1高表达（TC≥25%）人群的疗效更佳，ORR为20%，DCR为60%，中位PFS为4.1个月，中位OS达到16.4个月。
4.HDAC抑制剂联合K药后线控制率66%，PD1耐药后也有效
伏立诺他是国外已经获批的HDAC抑制剂，适应症是皮肤T细胞淋巴瘤。近期SCI发表了伏立诺他联合K药治疗晚期NSCLC的I期临床研究数据。结果显示，30例患者可评估疗效，其中6例未接受过免疫治疗，24例免疫治疗耐药。ORR为13%，其中3例为免疫治疗耐药。16例患者疾病稳定（53%），其中10例为免疫治疗耐药。DCR为66%。
PD1耐药患者的中位PFS为3.2个月，中位OS为7.3个月，1年PFS率为17％（4例）。而未接受过免疫治疗的患者中位PFS为7.6个月，中位OS为16个月。
5. AXL抑制剂联合K药二线治疗，最高有效率达50%
Bemcentinib（BGB324）是一种口服的，高度选择性的AXL抑制剂，临床前研究显示AXL抑制剂可增强抗PD-1治疗的疗效。今年ASCO大会公布了Bemcentinib联合K药二线治疗NSCLC的1/2期研究结果。结果显示，可评估疗效的35例患者的总体ORR为29%。AXL阳性患者，ORR为40%；AXL阴性的ORR为15%。PDL1高表达（TPS≥50%）患者ORR可以达到50%，PD-L1 TPS 1-49%患者ORR为25%，PD-L1阴性ORR为27%。I期研究的24例患者中位OS达到了12.2个月，12个月生存率54.2%，优于keynote001研究中K药单药后线治疗的中位OS数据（10.5个月）。
6. 靶向+免疫挑战“无药可治的”KRAS突变及EGFR耐药
除了上述，有众多的靶向+免疫治疗肺癌的国内临床研究也正在开展，小编例举几个。
①卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗KRAS突变晚期非鳞NSCLC的II期试验正在开展，尝试用双药组合攻破KRAS难题。
②信迪利单抗+IBI305（贝伐单抗类似物）+化疗用于EGFR靶向药耐药的晚期NSCLC患者，尝试用联合方案攻破EGFR耐药窘境。
以上研究我司都有对接，有意患者可在文末扫码进群报名。
二、小细胞肺癌
新方案：I药联合奥拉帕尼研究结果强势来袭！
这是一项开放标签的单臂II期试验研究，对复发性小细胞肺癌患者联合使用I药和奥拉帕利（PARP抑制剂）进行研究。一共有20例广泛期复发性小细胞肺癌患者入组。患者的中位年龄为64岁(42-76岁)。所有患者均接受过化疗，并在入组时发生了疾病进展。10例(50%)患者接受过≥2线的治疗，大多数(60%)都属于铂耐药/难治性患者。在19名可评估的病人中，1例评估为CR，1例评估为PR，4例评估为SD，包括2例达到长时间SD(8个月+)，13例评估为PD。研究人员评估ORR为10.5%，中位PFS为1.8个月，6个月PFS率为20.0%。中位OS为4.1个月，6个月OS率37.1%。
三、肝癌
K药+乐伐，阿特珠+贝伐的两种方案获得FDA突破性疗法认定，上文提过，不再赘述。初次，恒瑞PD1联合阿帕替尼也是备受关注的方案，颇有潜力。
1.恒瑞PD1卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，ORR为50%，国际3期试验已开展！
SHR-1210是恒瑞公司研发生产的人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体，下面是一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究，招募组织学证实的肝细胞癌、胃癌和食管胃结合部癌患者，招募的肝细胞癌患者有18人，均为至少经过标准一线治疗失败的患者。在肝癌患者组中，ORR为50.0%，DCR为93.8%，中位PFS为7.2个月。
目前，该组合已经开展了国内外一线治疗的多中心3期试验，我司目前也有幸对接到该研究，有意的患者可在文末扫码进群报名。
2. I药联合雷莫芦单抗后线治疗HCC患者，DCR为61%
今年ASCO大会报道了一项雷莫芦单抗联合I药后线治疗mNSCLC、G/GEJ和HCC的1a/b期研究，在HCC队列中，ORR为11%，DCR为61%，mOS为10.7个月，mPFS为4.4个月。基线PD-L1高表达患者疗效更佳，ORR达18%，mOS达16.5个月。
3.PDL1单抗Avelumab联合阿昔替尼一线治疗肝癌，ORR高达31.8%
VEGF Liver 100研究是一项评价Avelumab联合阿昔替尼治疗初治HCC患者的安全性和疗效的1b期临床研究。该研究纳入22例晚期HCC患者，接受avelumab联合阿昔替尼治疗。根据RECIST和mRECIST分别有15例（68.2%）和16例（72.7%）患者观察到肿瘤缩小，ORR分别为13.6% （95%CI，2.9%-34.9%）和31.8% （95%CI，13.9%-54.9%），数据截止时尚未获得OS数据。
4. 其他国内试验
信迪利单抗联合IBI305（贝伐单抗类似物）对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的2/3期研究也正在开展，有意患者可在文末扫码加管理员进群报名。
四、消化道癌
新突破：O药联合瑞戈非尼治疗MSS型胃癌/结直肠癌有效率40%
该研究一共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者，既往接受的中位治疗线数为3线，入组后接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗。
研究发现，19例患者PR，1例患者CR，总体ORR为40%，DCR为88%。中位治疗持续时间为6.1月。
结直肠癌组的ORR为36%，MSS（微卫星稳定型）结直肠癌患者的ORR为33%。所有胃癌患者均为MSS，ORR为44%。总体中位PFS为6.3月，结直肠癌的中位PFS为6.3月，胃癌的中位PFS为5.8月。
五、卵巢癌
1. 奥拉帕利联合I药治疗铂敏感复发BRAC突变卵巢癌，ORR为71%
这个研究共纳入32例铂敏感复发的gBRAC突变的卵巢癌患者。2019年ASCO大会报道该研究治疗铂敏感复发的BRAC突变的卵巢癌患者，12周的DCR为81%。此联合方案作为2L治疗，ORR为77%，作为三线治疗，ORR为67%，作为四线治疗ORR为70%。总体而言，ORR为71%，即32名患者中有23名患者对奥拉帕利加奥拉帕利有客观反应，其中6名（19％）完全缓解。亚组分析，之前接受≥3种治疗方案的患者也呈现一致的有效性。
2. K药联合Niraparib 治疗卵巢癌，疾病控制率67%
今年ASCO报道了TOPACIO研究，该研究是PARP抑制剂niraparib（Zejula）联合K药治疗铂耐药复发卵巢癌的研究。有60例患者可以进行疗效评价。45%的患者既往接受过三线或以上治疗。ORR为24%，DCR为67%。患者的疗效与标志物的状态无关：BRCA阴性患者的ORR为26% （9/34），DCR为68%；BRCA突变患者的ORR为29%（2/7），DCR为57%。HRD-阴性的患者中，ORR为29%（7/24），DCR为63%，HRD-阳性的患者中，ORR为27%（4/15），DCR为67%。
六、乳腺癌
1. 曲妥珠单抗联合K药治疗HER2乳腺癌，逆转曲妥珠单抗耐药
HER2+ 乳腺癌通常含有大量 T 细胞浸润。有研究者假设 HER2+ 乳腺癌中的曲妥珠单抗耐药可能是由免疫机制介导的。结果发现，对于曲妥珠单抗耐药的晚期 HER2+ 乳腺癌，两种药（K+曲妥珠单抗）联用对该类患者中显示出活性以及持久的临床收益。相关文章 2 月 11 日在线发表于 柳叶刀杂志。该2期研究的40例PD-L1阳性和12例PD-L1阴性乳腺癌患者同时接受固定剂量K+曲妥珠单抗。结果显示，PDL1阳性与PDL1阴性乳腺癌患者相比：ORR为15%vs 0%，中位PFS为2.7vs2.5个月。
2. 奥拉帕利+I药治疗BRCA突变乳腺癌，疾病控制率80%
MEDIOLA这个二期临床试验还探索了I药联合奥拉帕利用于晚期乳腺癌的疗效和安全性。这项临床试验入组了34名HER2阴性的不可手术切除的局部晚期、晚期的BRCA突变乳腺癌患者。患者入组前接受过化疗，但是没有用过任何一款PARP抑制剂。结果显示：12周的DCR为80%；28周时的ORR为63%；起效的患者，疗效维持的中位时间为9.2个月（单药奥拉帕尼治疗，历史记录是6.4个月），28周时DCR为50%。
3. 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗三阴乳腺癌，ORR达到47.4%！
一共入组了34例既往接受过三线以内系统治疗的晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，并1:1随机接受阿帕替尼持续/间断给药联合卡瑞利珠单抗治疗。在28例疗效可评估患者中，持续给药组的ORR为47.4%，DCR为68.4%，未达到PFS；间断给药组则没有确认的ORR，DCR为44.4%，PFS为2个月。
七、黑色素瘤
1.郭军教授创立国际粘膜黑色素瘤一线治疗新标准，有效率创历史新高，达48.3%！
2019年8月12日，《临床肿瘤学杂志》（JCO）在线发表了北京大学肿瘤医院郭军教授团队的一项研究成果，证实了PD1单抗（特瑞普利单抗）联合抗血管生成药物（阿昔替尼），在晚期粘膜黑色素瘤（国内常见的黑色素瘤类型，属于难治型）一线治疗中，ORR达到48.3%，DCR为86.2%，75.8%的患者出现了肿瘤退缩，而以往粘膜黑色素瘤一线治疗的客观缓解率从未有超过20%的报道。RECIST标准的中位PFS为7.5个月，irRECIST标准的中位PFS为8.9个月。PDL1阳性和阴性的ORR为70.0% vs 42.1%。
该方案是迄今为止国内外已报道的晚期粘膜黑色素瘤中有效率最高的一线治疗方案，有望成为国际粘膜黑色素瘤一线治疗的新标准。
2.T药+贝伐单抗国内开启3期临床试验，目标是粘膜黑色素瘤患者！
目前，国内开展了T药联合贝伐单抗治疗局部晚期/晚期粘膜黑色素瘤的2期单臂临床试验，期待该研究能给国内难治性黑色素瘤带来有效的新方案。
八、泌尿系统肿瘤
除了PD1+阿昔替尼，K药+乐伐替尼的肾癌方案，泌尿系统还有其他新型靶向+免疫组合。
1.卡博替尼联合O药±伊匹单抗治疗尿路上皮癌，肾癌有效率可逼近60%
一项1期研究纳入了75例患者，用卡博替尼联合O药±伊匹单抗治疗晚期尿路上皮癌及泌尿系肿瘤。47例使用卡博替尼+O药治疗，其他患者使用三药治疗。
总体ORR为36%，包括3例完全缓解CR及20例部分缓解PR。中位DOR（疗效持续时间）为24.1个月，中位PFS为7.2个月，中位OS为18.8个月。对于晚期肾癌患者， ORR可以达到53.9%（7/13）。目前，卡博替尼联合O药+伊匹vsO药+伊匹的三期研究也已经开展，期待结果报道。
2. FGFR3靶向药Vofatamab联合K药治疗FGFR3野生型患者，ORR33%
vofatamab（即B-701）是一种针对FGFR3突变的单克隆抗体。已有研究证实vofatamab对于携带FGFR3突变的晚期尿路上皮癌患者具有良好的疗效。今年的ASCO报告了vofatamab联合K药的研究，共入组28例晚期尿路上皮癌患者，其中FGFR3野生型20例，FGFG mut/fus 8例，入组患者先接受vofatamab（25mg/kg）lead-in 治疗，2周后接受vofatamab（25mg/kg）+K药（200mg）,Q3W治疗。研究发现，总人群ORR达到36%（8/22），在FGFR3阴性患者也可获益，ORR为33%（5/15），而FGFR 突变/融合患者ORR为43%（3/7）。
3.K药+乐伐治疗尿路上皮癌，控制率达70%
在今年的ASCO-SITC大会上公布了K+乐伐的研究。这项1b/2期试验纳入了20例晚期尿路上皮癌患者。其中PDL1+占了45%，阴性占了25%。有20%为初治患者，55%的患者既往经1线治疗，25%经二线治疗。ORR为25%（1例PR及4例CR），DCR为70%。相比K药单药二线的有效率21%，略有提高。中位PFS为5.5个月。
4. I药联合奥拉帕尼Ⅱ期结果优异，特别是DDR患者
近期，有研究者报道使用奥拉帕尼与I药联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 在2016年5月至2017年5月期间，17名既往接受过恩杂鲁胺和/或阿比特龙治疗的mCRPC患者入组，接受I药加奥拉帕尼治疗。试验结果显示，17名患者中有9名（53％）PSA下降≥50％（定义为反应者）。按照RECIST v.1.1标准评估，4名患者为放射学反应。对于所有患者，12个月PFS率为51.5％。DNA损伤修复基因(DDR)突变患者的中位放射学无进展生存期（rPFS）为16.1个月，12个月PFS率为83.3％，没有携带突变的患者PFS率为36.4％。
近期，阿斯利康官网公布奥拉帕利在后线治疗HRR突变mCRPC的3期研究中取得阳性结果。与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，主要终点放射学无进展生存期 (rPFS) 显示统计学显著和有临床意义的改善，数据将在近期会议公布。
九、其他实体瘤
1.百济PD1联合PARP抑制剂治疗实体瘤，无论有无BRCA突变都有疗效
近期，在柳叶刀杂志上重磅公布了国内百济神州PD1单抗BGBA317联合PARP抑制剂pamiparib后线治疗晚期实体瘤的1期试验结果。共纳入了49例患者（包括妇科肿瘤、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌等）。结果显示，总体ORR为20%，其中2例患者出现完全缓解。BRCA突变患者的ORR为29%，BRCA阴性患者的ORR为25%（包括2例完全缓解），无论有无BRCA突变都有疗效。
2. 乐伐+K药后线治疗头颈鳞癌有效率翻倍，PFS延长3倍！
2018ASCO上报了头颈鳞癌的研究结果，该1b/2期试验纳入了22例晚期头颈鳞癌患者，其中86%患者既往接受过≥1线治疗。ORR为40.9%，并且大部分患者都观察到了肿瘤缩小，疗效与HPV感染无关。中位PFS为8.2个月。相比之下，头颈鳞癌K药单药的ORR只有15%-18%，中位PFS为2个月左右，联合方案带来了重大突破。
3.卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗骨肉瘤，ORR为21.95%
2019ASCO公布了恒瑞PD1+阿帕替尼治疗骨肉瘤的结果。该试验入组了41例化疗后晚期骨肉瘤的患者，均接受阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗。数据显示，ORR为21.95％，6个月PFS率和4个月PFS率分别为54.32％ 和70.00％。中位PFS为6.5个月。
总 结
靶向+免疫的高效方案已经在各个癌种开花，这种治疗方式无化疗介入，更容易受广大并有接受，希望双强组合能给肿瘤患者带来更多可选治疗方案。
参考文献：
1. http://www.chinadrugtrials.org.cn/
2.2019 ASCO-SITC
3.2019 ASCO年会
4.https://www.targetedonc.com/news/phase-iii-trial-launches-to-investigate-cabozantinib-plus-nivolumabipilimumab-in-frontline-rcc
5. Jhanelle E. Gray et al. Phase 1/1b study of pembrolizumab plus vorinostat in advanced/metastatic non-small cell lung cancer.2019
6. Axitinib in Combination With Toripalimab, a Humanized Immunoglobulin G4 Monoclonal Antibody Against Programmed Cell Death-1, in Patients With Metastatic Mucosal Melanoma: An Open-Label Phase IB Trial