新英格兰杂志：PI3K抑制剂联合氟维司群治疗PIK3CA+乳腺癌，中位PFS翻倍
5月15日，新英格兰杂志发表SOLAR-1 Ⅲ期试验结果，alpelisib联合氟维司群治疗有PIK3CA突变的激素受体阳性晚期乳腺癌，对比安慰剂+氟维司群，有效率、无进展生存时间接近翻倍。
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研究背景
内分泌治疗联合或不联合CDK4/6抑制剂是晚期HR+乳腺癌的标准治疗方案，然而内分泌治疗的继发性耐药仍是严峻的挑战。
超过70%的乳腺癌患者属于HR+、HER2-乳腺癌，其中40%的HR+乳腺癌患者存在PIK3CA突变。而PIK3CA突变会过度激活PI3K 通路，当PI3K通路被激活的时候，它将与肿瘤生长、内分泌治疗抵抗以及较差的预后相关。目前尚无针对这个突变的导致的乳腺癌的特异性治疗手段被批准。
Alpelisib(BYL719) 是一种有效的选择性PI3K α抑制剂。临床前研究和晚期实体瘤试验中，PIK3CA突变的患者已被证实对alpelisib敏感。在PIK3CA突变、雌激素受体阳性的异种移植模型中，alpelisib与氟维司群联合使用与单独使用相比具有协同抗肿瘤活性。
一项alpelisib联合氟维司群治疗ER+晚期乳腺癌的Ⅰb期试验结果显示，PIK3CA突变患者的中位无进展生存期为9.1个月，PIK3CA野生型患者的中位无进展生存期为4.7个月。PIK3CA突变组的总缓解率为29%，而PIK3CA野生型组无肿瘤客观缓解。这一联合治疗方案在PIK3CA突变肿瘤中的临床疗效可能高于PIK3CA野生型肿瘤。
2019年5月15日，新英格兰杂志公布SOLAR-1Ⅲ期试验的主要分析结果，这项研究调查了α特异性PI3K抑制剂BYL719联用氟维司群在男性以及绝经后女性中的治疗作用。
Alpelisib (BYL719)结构
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研究方法
在这项随机、Ⅲ期试验中，研究者在既往接受过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中比较了alpelisib（剂量为每日300 mg）＋氟维司群（在第1周期的第1日和第15日以及随后各28日周期的第1日给药，剂量500 mg）治疗与安慰剂＋氟维司群治疗。根据肿瘤组织PIK3CA突变状态，患者被纳入两个队列。主要终点为在PIK3CA突变癌症队列中，研究者判定的无进展生存期；本试验还在无PIK3CA突变癌症队列中评估了无进展生存期。次要终点包括总缓解率和安全性。
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研究结果
在2015年7月26日至2017年7月21日期间，共有572例患者被随机分组。其中341例患者存在PIK3CA突变，169例PIK3CA+患者接受alpelisib联合氟维司群治疗，172例PIK3CA+患者使用安慰剂+氟维司群。
PIK3CA突变患者队列
在PIK3CA突变癌症患者队列中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位无进展生存期分别为，11.0月vs5.7月（进展或死亡的风险比，0.65；P<0.001）。12个月PFS率为46.3%vs32.9%。
Alpelisib+氟维司群组的有效率也是高于安慰剂+氟维司群组：26.6%vs12.8%。，对于有可测量病变患者，有效率分别为35.7%vs16.2%。
无PIK3CA突变患者队列
在无PIK3CA突变癌症患者队列中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位无进展生存期分别为7.4月vs5.6月，风险比为0.85（风险比的后验概率<1.00，79.4%）。12个月PFS率为28.4%vs22.2%。
在全部人群中，最常见的3级或4级不良事件为高血糖（alpelisib-氟维司群组36.6% vs. 安慰剂-氟维司群组0.7%）和皮疹（9.9% vs. 0.3%）。在alpelisib-氟维司群组和安慰剂-氟维司群组中，3级腹泻发生率分别为6.7%和0.3%；无关于4级腹泻的报告。因不良事件停止alpelisib和安慰剂治疗的患者百分比分别为25.0%和4.2%。
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结论
在既往接受过内分泌治疗的PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，alpelisib-氟维司群治疗延长了无进展生存期。
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Reference：Alpelisib forPIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer