2020年ROS1靶点药物汇总及耐药分析,群雄相竞,各寻所长!

ROS1作为NCCN推荐的肺癌初诊四大必检基因之一,在靶向用药上具有很高的临床疗效。不亚于EGFR和ALK的药物数据。今年ROS1靶点进展也颇丰,近期更是曝出了两大药物数据,系统了解一下。

01

劳拉替尼后线挽救能力强,颅外ORR62%,颅内ORR67%,入脑效果强悍!

近期,LUNG CANCER刊登了一篇文章报道了劳拉替尼对ROS1、ALK双靶点的治疗效果。

研究纳入了17例ROS1阳性、106例ALK阳性的非小细胞肺癌患者进行研究,其中ROS1阳性亚组中平均年龄为51岁(22-70),35%有吸烟史(6/17)。11例患者(65%)再开始接受劳拉替尼治疗前发生脑转移;在接受劳拉替尼治疗前的最后一次用药中,12例患者使用克唑替尼(71%),2例患者使用塞瑞替尼(12%),3例患者使用化疗药物(18%)。治疗前11例患者的ECOG评分为0-1.

接受劳拉替尼治疗后,颅外客观缓解率(ORR)为62%(8/13),颅内ORR为67%(6/9);颅外疾病控制率(DCR)为92%(12/13),颅内DCR为78%(7/9)。中位治疗持续时间(DoT)为18.1个月(95%CI 13.2-23.1);中位OS为90.3个月(95%CI 42.5-138.1)。

02

瑞普替尼新数据,一线二线数据优秀,黑马!

在TRIDENT-1试验中,探究了新一代的TKI药物瑞普替尼(TPX-005、Repotrectinib)作为单药治疗非小细胞肺癌患者的疗效:在TRIDENT-1试验中,最早接受瑞普替尼治疗的39例患者被纳入早期数据集中,数据截止日期为2020年7月10日。患者需进行过一次基线扫描后入组分析,根据RECIST v1.1标准和医生评估,至少28天后再次对患者扫描以确认对治疗的反应。中位随访时间为3.6个月,中位治疗时间为3.7个月。

在总共7例先前未接受过TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,有6例达到了确诊反应(CR)。在该人群中报告的客观缓解率(ORR)为86%,缓解持续时间(DOR)为0.9个月至2个月。值得注意的是,在数据截止时,所有对治疗有反应的患者仍然有反应。此外,自数据截止以来,据报道该组中的第7名患者有未经证实的部分反应。该患者仍在接受瑞普替尼治疗,并将接受确认性扫描。

在总共5例接受了1种TKI而未进行化疗的ROS1阳性NSCLC 患者中,其中4例达到了CR。该患者人群的ORR为67%,DOR为1个月至5.7个月。在数据截止时,所有获得CR的患者仍保持应答。

在总共10例接受过2种TKI和化学疗法治疗的ROS1阳性NSCLC的高度重度预处理患者中,研究药物未观察到客观反应。但是,这些患者中有一半(n = 5)病情稳定。

在总共5例接受过2种TKI且未进行化疗的ROS1阳性NSCLC 患者中,有2 例达到了CR。在该队列中报告的ORR为40%。在数据截止时,获得CR的两名患者继续对治疗反应1.9个月以上。

早期研究数据

03

塞瑞替尼一线治疗ROS1,ORR62%,颅内有效率63%!

之前JCO就报道过塞瑞替尼针对ROS1重排的非小细胞肺癌患者的临床研究,研究共纳入32例晚期NSCLC患者,除2例患者外,所有患者均未接受过克唑替尼治疗。这些患者接受塞瑞替尼750mg/次,1次/日的治疗。

数据截止时,中位随访时间为14.0个月,其中18例(56%)患者已经终止了治疗。在纳入的32例患者中,28例可通过独立放射学检查进行治疗反应评估。客观缓解率为62%(95% CI, 45%~ 77%),其中1例完全缓解,19例部分缓解;缓解持续时间为21.0个月(95% CI, 17~ 25个月);疾病控制率为81%(95% CI, 65%~ 91%)。所有患者中位无进展生存期为9.3个月(95% CI, 0~ 22个月),未接受过克唑替尼治疗患者的中位无进展生存期为19.3个月(95% CI, 1~ 37个月)。中位总生存期为24个月(95% CI, 5~ 43个月)。8例脑转移患者中,有5例颅内病灶控制(63%;95% CI, 31%~ 86%)。所有患者最常见的不良事件(多数,1级或2级)为腹泻(78%)、恶心(59%)和食欲下降(56%)。

04

克唑替尼,ORR72%,ROS1的“常驻军”

之前新英格兰医学杂志报道过一项克唑替尼用于ROS1阳性的晚期NSCLC的Ⅰ期临床试验(PROFILE 1001研究)的结果。该研究共招募了53例ROS1重排的局部晚期或转移性NSCLC患者入组接受克唑替尼 (250 mg,BID)治疗。

客观缓解率(ORR)为72%(95%CI,58-83),包括6例完全缓解和32例部分缓解; 10名患者病情稳定,缓解持久(中位缓解持续时间为24.7个月; 95%CI,15.2-45.3)。ORR在不同亚组中一致。中位无进展生存期(PFS)为19.3个月(95%CI,15.2-39.1)。中位随访62.6个月的结果显示,患者的中位OS为51.4个月(95% CI: 29.3~未达到),1-4年的生存率分别为79%,67%,53%和51%。

05

卡博替尼治疗,病灶明显缩小

2019年WCLC报道了一项关于卡博替尼在ROS1重组肺癌患者中的活性的研究,研究纳入6例患者,均接受过>1种ROS1抑制剂,予卡博替尼60mg,每日一次。

最终,2例患者部分缓解,4例患者病情稳定。一位缓解的患者有D2033N突变,病灶缩小92%。另一位缓解的患者有G2032R突变。试验的第一阶段已达到预定终点,正在进入第二阶段。

06

恩曲替尼治疗ROS1融合阳性患者,ORR86%

在两项I期试验中,分析了14例ROS1重排的患者:13例非小细胞肺癌患者和1例黑色素瘤患者。结果显示总体有效率ORR为86%:包括两个完全缓解。值得注意的是,在所有非小细胞肺癌患者中均观察到了反应。

另有纳入了53名ROS1融合的非小细胞肺癌患者使用恩曲替尼后I / II期数据,ORR为77%(41/53):3例患者(6%)完全缓解;38例患者(72%)部分缓解;1例患者(2%)疾病稳定。大多数反应较早发生,并可以在治疗开始后的第一次影像学评估中检测到变化。中位反应持续时间(DOR)和PFS分别为24.6和19.0个月。

从目前的的药物横向对比来看,克唑替尼依然是一线的首选,期待瑞普替尼、恩曲替尼以及塞瑞替尼在一线上头对头的比较。二线上,劳拉替尼、瑞普替尼、卡博替尼是不错的二线可选药物。

ROS1耐药机制探索●●

随着药物的增多,在耐药机制上的研究探索也增加。与EGFR/ALK类似,研究分析使用克唑替尼耐药后的ROS1融合患者的耐药原因,可以分为三种:

(1)ROS1基因的继发突变,占总耐药人数的50-60%,继发突变中又以G2032R突变为主,占总耐药人数的40-50%,除此之外还会有L2026M、L1951R、D2033N、S1986Y/F等其他继发突变。

(2)旁路激活,主要包括PIK3CA突变、PAS家族成员的活化和KIT激活突变。

(3)表型转化主要以上皮细胞间质转型为主。

第一种继发突变我们可以继续采用其他敏感的TKI药物进行治疗。对于后两者化疗转归为主。

在继发突变方面,从下面的药物敏感数据可看,对于最常见的继发突变G2302R,仅有卡博替尼和TPX-005(瑞普替尼)敏感。而对于非G2302R的继发突变,各药有不同的敏感谱。

按照目前的路线图,对于克唑替尼耐药后寡转移的患者,可以继续使用克唑替尼,并采用放疗等局部治疗手段。对于非ROS1继发突变的患者,转归以化疗为主的治疗模式。对于有继发突变的患者,如果是G2302R,采用卡博替尼、瑞普替尼治疗为主,非G2302R,采用劳拉替尼治疗、瑞普替尼、卡博替尼为主。

越来越多ROS1抑制剂的靶向药物进入临床视野,必将会为ROS1重排型肺癌患者带来更多福音;精准检测ROS1及在ROS1重排型肺癌患者使用ROS1抑制剂而出现获得性耐药后继续“精准检测”,以探索耐药机制及制定后续的解救方案,越来越迫在眉睫。希望我们可以通过靶向药物,一步步把肺癌变成一种慢性病,让我们一起期待ROS1抑制剂的新表现吧!

  临 床 招 募  

试验标题:

AB-106治疗携带ROS1融合基因的局部进展或全身转移的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一项Ⅱ期、多中心、单臂、开放的研究

目标人群:

无任何ROS1-TKI治疗或经过克唑替尼治疗后失败经历、既往治疗的毒性反应恢复至≤1级的ROS1融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)及NTRK融合阳性实体瘤成年患者的治疗。

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