2020年ROS1靶点药物汇总及耐药分析，群雄相竞，各寻所长！
ROS1作为NCCN推荐的肺癌初诊四大必检基因之一，在靶向用药上具有很高的临床疗效。不亚于EGFR和ALK的药物数据。今年ROS1靶点进展也颇丰，近期更是曝出了两大药物数据，系统了解一下。
01
劳拉替尼后线挽救能力强，颅外ORR62%，颅内ORR67%，入脑效果强悍！
近期，LUNG CANCER刊登了一篇文章报道了劳拉替尼对ROS1、ALK双靶点的治疗效果。
研究纳入了17例ROS1阳性、106例ALK阳性的非小细胞肺癌患者进行研究，其中ROS1阳性亚组中平均年龄为51岁（22-70），35%有吸烟史（6/17）。11例患者（65%）再开始接受劳拉替尼治疗前发生脑转移；在接受劳拉替尼治疗前的最后一次用药中，12例患者使用克唑替尼（71%），2例患者使用塞瑞替尼（12%），3例患者使用化疗药物（18%）。治疗前11例患者的ECOG评分为0-1.
接受劳拉替尼治疗后，颅外客观缓解率（ORR）为62%（8/13），颅内ORR为67%（6/9）；颅外疾病控制率（DCR）为92%（12/13），颅内DCR为78%（7/9）。中位治疗持续时间（DoT）为18.1个月（95％CI 13.2-23.1）；中位OS为90.3个月（95％CI 42.5-138.1）。
02
瑞普替尼新数据，一线二线数据优秀，黑马！
在TRIDENT-1试验中，探究了新一代的TKI药物瑞普替尼（TPX-005、Repotrectinib）作为单药治疗非小细胞肺癌患者的疗效：在TRIDENT-1试验中，最早接受瑞普替尼治疗的39例患者被纳入早期数据集中，数据截止日期为2020年7月10日。患者需进行过一次基线扫描后入组分析，根据RECIST v1.1标准和医生评估，至少28天后再次对患者扫描以确认对治疗的反应。中位随访时间为3.6个月，中位治疗时间为3.7个月。
在总共7例先前未接受过TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，有6例达到了确诊反应（CR）。在该人群中报告的客观缓解率（ORR）为86％，缓解持续时间（DOR）为0.9个月至2个月。值得注意的是，在数据截止时，所有对治疗有反应的患者仍然有反应。此外，自数据截止以来，据报道该组中的第7名患者有未经证实的部分反应。该患者仍在接受瑞普替尼治疗，并将接受确认性扫描。
在总共5例接受了1种TKI而未进行化疗的ROS1阳性NSCLC 患者中，其中4例达到了CR。该患者人群的ORR为67％，DOR为1个月至5.7个月。在数据截止时，所有获得CR的患者仍保持应答。
在总共10例接受过2种TKI和化学疗法治疗的ROS1阳性NSCLC的高度重度预处理患者中，研究药物未观察到客观反应。但是，这些患者中有一半（n = 5）病情稳定。
在总共5例接受过2种TKI且未进行化疗的ROS1阳性NSCLC 患者中，有2 例达到了CR。在该队列中报告的ORR为40％。在数据截止时，获得CR的两名患者继续对治疗反应1.9个月以上。
早期研究数据
03
塞瑞替尼一线治疗ROS1，ORR62%，颅内有效率63%！
之前JCO就报道过塞瑞替尼针对ROS1重排的非小细胞肺癌患者的临床研究，研究共纳入32例晚期NSCLC患者，除2例患者外，所有患者均未接受过克唑替尼治疗。这些患者接受塞瑞替尼750mg/次，1次/日的治疗。
数据截止时，中位随访时间为14.0个月，其中18例（56%）患者已经终止了治疗。在纳入的32例患者中，28例可通过独立放射学检查进行治疗反应评估。客观缓解率为62%（95% CI, 45%~ 77%），其中1例完全缓解，19例部分缓解；缓解持续时间为21.0个月（95% CI, 17~ 25个月）；疾病控制率为81%（95% CI, 65%~ 91%）。所有患者中位无进展生存期为9.3个月（95% CI, 0~ 22个月），未接受过克唑替尼治疗患者的中位无进展生存期为19.3个月（95% CI, 1~ 37个月）。中位总生存期为24个月（95% CI, 5~ 43个月）。8例脑转移患者中，有5例颅内病灶控制（63%；95% CI, 31%~ 86%）。所有患者最常见的不良事件（多数，1级或2级）为腹泻（78%）、恶心（59%）和食欲下降（56%）。
04
克唑替尼，ORR72%，ROS1的“常驻军”
之前新英格兰医学杂志报道过一项克唑替尼用于ROS1阳性的晚期NSCLC的Ⅰ期临床试验（PROFILE 1001研究）的结果。该研究共招募了53例ROS1重排的局部晚期或转移性NSCLC患者入组接受克唑替尼 (250 mg，BID)治疗。
客观缓解率（ORR）为72％（95％CI，58-83），包括6例完全缓解和32例部分缓解; 10名患者病情稳定，缓解持久（中位缓解持续时间为24.7个月; 95％CI，15.2-45.3）。ORR在不同亚组中一致。中位无进展生存期（PFS）为19.3个月（95％CI，15.2-39.1）。中位随访62.6个月的结果显示，患者的中位OS为51.4个月(95% CI: 29.3~未达到)，1-4年的生存率分别为79%，67％，53％和51%。
05
卡博替尼治疗，病灶明显缩小
2019年WCLC报道了一项关于卡博替尼在ROS1重组肺癌患者中的活性的研究，研究纳入6例患者，均接受过>1种ROS1抑制剂，予卡博替尼60mg，每日一次。
最终，2例患者部分缓解，4例患者病情稳定。一位缓解的患者有D2033N突变，病灶缩小92%。另一位缓解的患者有G2032R突变。试验的第一阶段已达到预定终点，正在进入第二阶段。
06
恩曲替尼治疗ROS1融合阳性患者，ORR86%
在两项I期试验中，分析了14例ROS1重排的患者：13例非小细胞肺癌患者和1例黑色素瘤患者。结果显示总体有效率ORR为86％：包括两个完全缓解。值得注意的是，在所有非小细胞肺癌患者中均观察到了反应。
另有纳入了53名ROS1融合的非小细胞肺癌患者使用恩曲替尼后I / II期数据，ORR为77％（41/53）：3例患者（6％）完全缓解；38例患者（72％）部分缓解；1例患者（2％）疾病稳定。大多数反应较早发生，并可以在治疗开始后的第一次影像学评估中检测到变化。中位反应持续时间（DOR）和PFS分别为24.6和19.0个月。
从目前的的药物横向对比来看，克唑替尼依然是一线的首选，期待瑞普替尼、恩曲替尼以及塞瑞替尼在一线上头对头的比较。二线上，劳拉替尼、瑞普替尼、卡博替尼是不错的二线可选药物。
ROS1耐药机制探索●●
随着药物的增多，在耐药机制上的研究探索也增加。与EGFR/ALK类似，研究分析使用克唑替尼耐药后的ROS1融合患者的耐药原因，可以分为三种：
（1）ROS1基因的继发突变,占总耐药人数的50-60%，继发突变中又以G2032R突变为主，占总耐药人数的40-50%，除此之外还会有L2026M、L1951R、D2033N、S1986Y/F等其他继发突变。
（2）旁路激活，主要包括PIK3CA突变、PAS家族成员的活化和KIT激活突变。
（3）表型转化主要以上皮细胞间质转型为主。
第一种继发突变我们可以继续采用其他敏感的TKI药物进行治疗。对于后两者化疗转归为主。
在继发突变方面，从下面的药物敏感数据可看，对于最常见的继发突变G2302R，仅有卡博替尼和TPX-005（瑞普替尼）敏感。而对于非G2302R的继发突变，各药有不同的敏感谱。
按照目前的路线图，对于克唑替尼耐药后寡转移的患者，可以继续使用克唑替尼，并采用放疗等局部治疗手段。对于非ROS1继发突变的患者，转归以化疗为主的治疗模式。对于有继发突变的患者，如果是G2302R，采用卡博替尼、瑞普替尼治疗为主，非G2302R，采用劳拉替尼治疗、瑞普替尼、卡博替尼为主。
越来越多ROS1抑制剂的靶向药物进入临床视野，必将会为ROS1重排型肺癌患者带来更多福音；精准检测ROS1及在ROS1重排型肺癌患者使用ROS1抑制剂而出现获得性耐药后继续“精准检测”，以探索耐药机制及制定后续的解救方案，越来越迫在眉睫。希望我们可以通过靶向药物，一步步把肺癌变成一种慢性病，让我们一起期待ROS1抑制剂的新表现吧！
临 床 招 募
试验标题：
AB-106治疗携带ROS1融合基因的局部进展或全身转移的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一项Ⅱ期、多中心、单臂、开放的研究
目标人群：
无任何ROS1-TKI治疗或经过克唑替尼治疗后失败经历、既往治疗的毒性反应恢复至≤1级的ROS1融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）及NTRK融合阳性实体瘤成年患者的治疗。
扫码报名试验
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。
文章转载、媒体合作请联系小编：p88128812