挽救脑膜转移！厄洛替尼+尼妥珠单抗治疗中国EGFR肺癌案例三则

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脑膜转移（LM）在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率为3%-5%，尤其是EGFR突变的患者更容易出现LM。一旦出现脑膜转移，患者的生存预后将严重受到影响。近期，国内报道了厄洛替尼（EGFR-TKI）联合尼妥珠单抗（EGFR单抗）的EGFR双抑制剂组合治疗LM的多个个案，疗效显著，为脑膜转移提供新治疗思路。

案例一：

一45岁女性，2014年确诊为晚期肺腺癌，原发灶为左上肺叶2cm病灶，有肝、骨及左眼转移。在未知EGFR突变状态下，患者盲试EGFR第1代靶向药吉非替尼，2年后出现小脑和脑干转移。患者在口服吉非替尼的基础上使用了全脑放疗（40Gy/20f）。2016年10月，患者出现无法忍受的头痛、恶心、呕吐及左眼复视。头颅MRI显示脑积水伴脑膜强化灶。腰椎穿刺脑脊液检测发现少量核细胞，无肿瘤细胞。脑脊液的NGS（二代测序）发现EGFR19del阳性，T790M阴性。随后，患者接受口服EGFR第1代TKI厄洛替尼（150mg/天）联合尼妥珠单抗（静脉给药，200mg/m2/周）。在治疗前7天，头痛及呕吐症状明显改善。1个月后，头颅MRI显示脑膜转移明显缩小。6周后，停用尼妥珠单抗，继续厄洛替尼维持。2个月后，症状小时，患者出院，继续服用厄洛替尼。

图A及B分别为厄洛替尼+尼妥珠单抗治疗前后

案例二：

2015年2月，一44岁女性患者被确诊为晚期肺腺癌伴骨转移。治疗前组织活检显示有EGFR突变（19del）。患者先使用吉非替尼治疗。2017年1月患者因疾病进展进行了局部手术。术后颅内MRI显示有脑转移，并发现T790M阳性。由于经济条件问题，患者拒绝使用第3代EGFR-TKI奥希替尼。遂行全脑放疗（40Gy/20f），并用厄洛替尼。4个月后，脑转移灶小时。2019年2月，患者出现复视、面部抽搐及听力下降。颅内MRI显示有新的脑膜病灶。患者接受厄洛替尼（150mg/天）联合尼妥珠单抗（200mg/m2/周）治疗6周。2周后，脑膜转移缩小。1个月后，脑膜病灶大幅度消退。患者随后出院，并继续口服厄洛替尼。

图A和B分别为初次脑转移治疗前及服用厄洛替尼后。图C为之后出现的新脑膜转移，图D和E分别为厄洛替尼+尼妥珠单抗治疗1周后及1个月后，脑膜转移明显缩小。

案例三：

一78岁女性患者，PET-CT显示右上肺叶有肿块，胸椎和腰椎有异常信号。CEA异常性升高。由于患者拒绝行支气管镜检查和经皮肺穿刺，她被高度怀疑为肺癌合并胸腰椎转移。血液基因检测发现EGFR19del阳性。患者使用厄洛替尼治疗，达到部分缓解（PR）。1年后（2015年5月），对脊椎进行局部放疗，继续厄洛替尼。2015年12月，患者突然出现肢体不自主抖动及说话困难。经颅内MRI确诊为软脑膜及脑实质转移。血液基因检测为EGFR19del阳性，T790M阴性。患者遂用厄洛替尼（150mg/天）联合尼妥珠单抗（200mg/m2/周）治疗6周。1周后，患者情况恶化，遂行全脑放疗，希望能破坏血脑屏障功能，增加厄洛替尼的药物穿透浓度。1个月后患者发现症症状逐步改善，并且可以正常工作。患者长期厄洛替尼维持。

图A为脑膜转移治疗前，图B为治疗1个月后。

案例分析：

以上三例EGFR突变患者都出现了脑膜转移，并分别在既往接受过4，6及1种治疗方案，包括放疗。厄洛替尼联合尼妥珠单抗都成功为这些患者缓解了脑膜转移相关症状，并且明显缩小了颅内病灶。这两种药物都已国内上市，也有医保政策。

目前，对于脑膜转移的治疗，NCCN指南推荐的是厄洛替尼脉冲式给药（加大用量），不过这种方案下患者的耐受性较差，常因为不良反应而无法坚持用药，反观厄洛替尼联合尼妥珠单抗，当中的厄洛替尼剂量并未加量，患者耐受性也良好。此外，NCCN推荐的脑膜转移的另一种治疗方案为奥希替尼。有了这些新手段，配合上局部或全脑放疗，给脑膜转移的患者带来新治疗选择。

参考文献：

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Hongyu Xu et al.Dual Targeting of the Epidermal Growth Factor Receptor Using Combination of Nimotuzumab and Erlotinib in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer with Leptomeningeal Metastases: A Report of Three Cases.2020

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