奇！T790M阴性竟然可以诱导转阳！？真实案例提供全新思维！
对于EGFR突变肺癌患者，经1代TKI治疗耐药后只有50-60%会出现T790M，有幸序贯上3代药奥希替尼。另一大半患者只能泪别EGFR靶向药？其实不然！熟不知，耐药后竟然还能通过其他方案穿插治疗来“诱导出”T790M突变，逆转乾坤。最近就有这么一个“智取”肿瘤的经典案例报道，一起来看看。
案·例·分·享
基本情况
患者，54岁女性，从未吸烟且无既往病史，2014年9月22日入院诊断Ⅳ期肺腺癌。右肺上叶组织活检结果为EGFR阳性突变（19外显子缺失del），无T790M突变。患者双肺有多个转移灶，右肺门和纵膈有淋巴结转移，确诊时无脑转。
案 例
一线治疗：有EGFR常见突变用吉非替尼
2014年10月16日，患者开始接受1代EGFR靶向药（TKI）吉非替尼治疗（每日250mg），于15年4月前达到部分缓解PR。但是10个月后复发，右肺下叶结节增大，同时新增多个小结节，11月左肺下叶新发结节，并有多发脑转移进展。一线治疗失败。
案 例
二线治疗：T790M为阴性，无缘奥希替尼，用化疗+贝伐单抗控制
患者进行右肺上叶第二次活检，结果仍为EGFR-19del阳性，无T790M突变。2015年11月进行脑部放疗后，患者使用顺铂+培美曲塞+贝伐单抗作为二线治疗方案。经过四个疗程之后，2016年1月肺部及脑部病灶再次进展。
案 例
三线治疗：再次进展，再挑战1代TKI +脑部放疗，效果欠佳
患者接受全脑放疗（2Gy x 20次），同时左肺下叶活检也显示为肺腺癌19del（无T790M）。三线治疗方案为厄洛替尼（1代TKI）+贝伐单抗。2个月后，肺部多个结节再次增大，并且出现多发骨转移新病灶。
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四线治疗：穿插多种方案后，T790M竟转为阳性，喜用奥希替尼达PR
16年6月通过支气管镜进行第四次活检，左肺下叶组织检测发现19de阳性和T790M阳性。随后患者开始接受第3代TKI奥希替尼（每天80mg）治疗，达到部分缓解PR。
上图为患者治疗过程中的胸部CT结果（上下图分别表示肺上叶和下叶）
案 例
基因检测分析：多种方案逐渐将T790M的AF值放大，最终转为阳性
基于ddPCR上的拷贝数分析，研究者对患者四次活检组织进行了T790M的AF值（等位基因分数）定量评估，发现AF水平从在治疗全程不断提高，从基线的0、0.20（吉非耐药时）、0.23（化疗+贝伐进展时）逐渐提高到第四次的0.47（厄洛+贝伐进展时），最终使得T790M AF超过cobas test的检测下限，T790M检测结果从阴性转为阳性（见下图）。
上图为患者治疗全程用药过程以及全身病灶的进展情况。
案 例
案·例·启·发
①T790M阴性不用急，穿插其他治疗方式或可将T790M从阴转阳
本案例给1代TKI耐药后无T790M突变患者带来了一个可行的治疗策略，那就是先穿插其他治疗后再做基因检测，可能T790M会由阴转阳。该患者在1代TKI耐药后虽无缘奥希替尼，但是穿插了化疗、抗血管生成药及再用回1代TKI（再挑战）后，T790M由阴转阳。从AF值来看，化疗+贝伐治疗后将AF从0.20提高到0.23，使用厄洛+贝伐后再出现大跃进（从0.23到0.47），可以认为贝伐单抗或一代TKI的再使用可能是AF值升高的原因。研究者还认为，1代TKI的使用时间越长与T790M阳性率也有一定的关系（患者使用厄洛后AF值翻倍）。神奇。为何会出现这些现象？
其实小编既往也写过类似的研究报道：阿法替尼+贝伐单抗能诱导T790M从阴转阳。耐药后，1/2代TKI的进一步使用可以更全面的抑制住19/21突变细胞群，联用贝伐单抗时还可优化杀伤肿瘤的作用，对1/2代TKI治疗敏感的肿瘤细胞无所遁形，也促使无药抑制的T790M细胞群迅速发展，成为主流，导致T790M的AF升高及阳性检出。
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②反复进行基因检测，观察肿瘤分子层发展，指导最佳用药
本案例也说明了在治疗过程中反复进行基因检测的重要性。肿瘤发展机制复杂，个体化差异大，难以判断下一步会出现哪个基因异常。为了可以更针对性的给药，患者有条件时应该进行多次基因检测，观察诊疗过程中的分子学情况，顺利的话甚至能做到掌控或诱导肿瘤发展的方向，避免无药可用。
这个案例整体治疗清晰，在1代耐药后无T790M情况下并不慌，先尝试借助化疗、抗血管药及1代TKI稳住病情，诱导肿瘤由阴转阳，做到“智取”癌症。
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参考文献：
1.Hideharu Kimura et al. A case of EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma in which the T790M allele fraction was increased by repeated EGFR-TKI treatment.2019.
2.Does afatinib plus bevacizumab combination therapy induce positive conversion of T790M in previously-negative patients?