小细胞肺癌的春天！四大新进方案，治疗不心慌！
前 言
小细胞肺癌是所有肺癌类型中较难处理的亚型之一，约占整体肺癌发病率的15%-20%。虽然早期放化疗效尚可，但是短期内容易复发，难以控制。由于没有像非小细胞肺癌那样的EGFR，ALK那样的靶向药物，长期以来一般以放化疗治疗为主。确诊后5年生存率只有6%。而对于小细胞肺癌的治疗突破，近几年多向突围，不仅增设了免疫、靶向等药物类型，同时针对难治设计了强强联合方案，并引入了维持治疗的理念。驻足审视，小细胞肺癌的治疗似乎已不再艰难，春天已来，待现实回暖。
突破一：恒瑞PD1+阿帕替尼打造最高二线方案，有效率34%
今年的AACR大会上，肺癌方面一个很有意思的研究，恒瑞PD-1单抗卡瑞利珠单抗注射液加阿帕替尼治疗广泛期SCLC（小细胞肺癌）的II期PASSION研究公布了结果。为小细胞肺癌二线贡献了高效治疗方案。
研究主要纳入铂类化疗进展后的SCLC患者。试验人群共分为3组，1.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD（阿帕替尼每日连服）;2.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD(5天用药，2天停药）；3.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD(7天用药，7天停药）直到出现疾病进展，不可接受毒性反应，或调查者决定退出。
结果显示，QD组（阿帕替尼每日服用组）的ORR（客观缓解率）为34.0%，DCR（疾病控制率）为68.1%。化疗敏感患者的ORR为37.5%。DCR为75.0%。化疗抵抗的患者有效率为32.3%，DCR为64.5%。QD队列（阿帕替尼每日服用组）的中位OS为8.4个月；6个月的OS率为63.3%；12个月的OS率为36.3%。化疗敏感组的中位OS为9.6个月；化疗抵抗组的中位OS为8.0个月。
突破二：化免联合获批广泛期小细胞肺癌，成就新一线优选方案，亚洲人群OS高达14.8个月！
随着阿替利珠单抗的国内上市和度伐利尤单抗的小细胞肺癌适应症的FDA获批，将化免联合在广泛期小细胞肺癌的王牌位置正式确立。打破了多年来小细胞肺癌单纯化疗的境遇，延伸除了化免联合+免疫维持的局面。就目前国内使用情况来看，化免联合的优势还是相当明显的，表现出了极强的无进展生存维稳能力，打破小细胞肺癌快速复发恶化的节奏。待国内普遍推广后，相信会对广泛期小细胞肺癌的生存提升打造新的局面。
看一下经典研究CASPIAN研究的数据，这是一项全球多中心III期随机对照研究，纳入了未接受过治疗的广泛期SCLC患者，随机分为Durvalumab+化疗组，单纯化疗组和Durvalumab+Tremelimumab（CTLA-4抑制剂）+化疗组。研究结果在2019年WCLC会议上亮相。相比于化疗组，Durvalumab+化疗组将中位OS延长了2.7个月（10.3 vs 13个月，P=0.0047），降低了27%的死亡风险（HR=0.73）。两组的1年生存率分别为53.7% vs 39.8%，18个月生存率为33.9% vs 24.7%。Durvalumab+化疗以13个月的生存期突破了SCLC的历史生存局限！另外，Durvalumab+化疗组的ORR（客观缓解率）较化疗组高出10.3%（67.9% vs 57.6%）。Durvalumab+化疗的安全性良好，3-4级不良反应发生率与化疗组相似（61.5% vs 62.4%）。
惊喜不仅如此，19年ESMO ASIA报道了其亚组数据，结果显示，Durvalumab+化疗在亚洲人群中的中位OS竟然达到14.8个月之高！而化疗组只有11.9个月。两组1年生存率为63.7% vs 49.5%，Durvalumab+化疗组高出14.2%。从数据来看，约2/3的亚洲SCLC患者使用Durvalumab+化疗可以活过1年！
随着CASPIAN研究结果的公布，新版SCLC的NCCN指南也将化免方案列为首选方案（Preferred Regimen），期待国内小细胞肺癌全面铺展。
突破三：小细胞肺癌二线新药Lurbinectedin数据荣登柳叶刀，有望开辟新药物类型！
Lurbinectedin（PM1183）是PharmaMar自主研发的海鞘素衍生物，它是RNA聚合酶Ⅱ的抑制剂，可以与 DNA 双螺旋结构上的小沟相结合,使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变而最终凋亡,进而减少细胞增殖。该药基于1期研究的亮眼数据已于2018年8月获得FDA授予“孤儿药称号”，用于治疗广泛期SCLC。而近期该药的II期临床研究柳叶刀发布。为该药的临床获批再助力。
该文章报道的是Lurbinectedin单臂，开放标签的II期篮子研究中的小细胞肺癌亚组数据。纳入了既往一种化疗为主的方案耐药的小细胞肺癌患者（局限期30%；广泛期70%），ECOG评分0-2分。有中枢神经系统转移的患者排除在外。所有患者接受Lurbinectedin 3.2mg/m2，静注，每3周1次。治疗持续直到疾病进展或发生不可接受的毒性反应。
结果显示：在107例入组患者中，35例患者出现了部分缓解，有效率为35.2%。中位疗效持续时间是5.3个月。65%的患者出现了靶病灶的缩小。中位PFS为3.5个月，中位OS为9.3个月。有趣的是，Lurbinectedin的药物疗效与既往化疗的敏感性成正相关。对于化疗敏感（既往化疗间歇期＞90天）的患者，45%的患者出现了临床疗效，PFS为4.6个月，OS为11.9个月对于化疗不敏感（既往化疗间歇期＜90天）的患者，有效率仅为22.2%，PFS为2.6个月，OS为5个月。
最常见的3-4级不良反应和实验室异常是血液疾病, 包括贫血、白细胞减少、 嗜中性白血球减少、血小板减少和发热性中性粒细胞减少；其中，只有发热性中性粒细胞减少被认为是治疗相关的。
Lurbinectedin II期研究的惊艳，为二线药物疗效有限的小细胞肺癌患者带来了新的药物选择。同时，Lurbinectedin与各类化疗（阿霉素、紫杉醇）联合使用也在积极探索中。期待上市。
突破四：多靶点抑制剂安罗替尼获批小细胞肺癌三线，填补后线空白！
2019年8月30日，国家药品监督管理局（NMPA）官网正式批准盐酸安罗替尼胶囊(福可维®)用于小细胞肺癌三线治疗的上市申请。该批准基于Ⅱ期ALTER 1202临床研究，相比安慰剂，安罗替尼治疗既往接受过至少2线化疗的小细胞肺癌患者，将无进展生存期（PFS）延长了3.4个月（4.1个月 VS 0.7个月），疾病进展或死亡风险降低了81%（HR=0.19，95%CI：0.12～0.32，P＜0.0001）。同时安罗替尼显著改善患者的总生存期（OS），中位OS分别为9.49个月和2.56个月（HR=0.46，95%CI：0.22～0.98，P=0.0388）。
对于伴有脑转移的患者（安罗替尼组21例，安慰剂组9例），更新的数据显示，安罗替尼显著改善PFS（3.84个月 vs 0.76个月；HR=0.15，95%CI：0.04～0.51，P=0.0005）和OS（6.08个月 vs 2.56个月；HR=0.26，95%CI：0.09～0.73，P=0.0061）。
基于安罗替尼优异的疗效，目前在《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南2019》中，安罗替尼被推荐作为小细胞肺癌三级及以上治疗的Ⅱ级推荐。该药目前也在尝试多种联合方案甚至是维持方案的治疗探索。
参考文献：
1. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.
2. Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial
3.Cheng Y,Wang QM,Li K,et al.ANLOTINIB AS THIRD-LINE OR FURTHER-LINE TREATMENT IN RELAPSED SCLC:A MULTICENTRE, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND PHASE 2 TRIAL[EB/OL].WCLC 2018,abstract OA13.03.
4.Wang QM,Cheng Y,Li K,et al.Effect of Anlotinib in Advanced Small Cell Lung Cancer Patients Previously Received Chemoradiotherapy: A Subgroup Analysis in ALTER 1202 Trial[EB/OL].WCLC 2019,abstract OA03.02.
5.Cheng Y,Wang QM,Li K,et al.The Impact of Anlotinib for Relapsed SCLC Patients with Brain Metastases:A Subgroup Analysis of ALTER 1202[EB/OL].WCLC 2019,abstract P2.12-26.
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