肝癌国际治疗追新，单药维稳，双联增效，三联攻坚，联合围剿 / 开普饭

肝癌是一种全身性的恶性肿瘤，仅靠一种药物或者治疗方式都无法最大程度的杀伤肿瘤。

靶向治疗虽然能不同程度地提高肝癌患者的中位总生存期和疾病控制率，但客观缓解率普遍偏低，不良反应率较高，容易耐药，这些局限性使得一些肝癌患者不得不中止靶向治疗。PD-1/PD-L1抗体免疫治疗相比于传统化疗、靶向治疗在肿瘤的治疗中表现出明显的优势：较高的客观缓解率和较低的不良反应率，但单药有效率仅为20%-30%，这同样限制了其临床应用。所以对于未来肝癌领域的研究和重点发展方向，秦叔逵教授认为是联合治疗。联合治疗包括以下几种方式，即PD-1/PD-L1单抗联合化疗、PD-1/PD-L1单抗联合抗血管生成药物，以及不同的免疫治疗药物。除了药物联合外，还有药物和其他治疗手段的联合，比如和介入治疗、手术、放疗的联合，这些治疗方式都值得大家重视，是未来探索的方向。今天小编给大家汇总目前在肝癌临床上使用疗效比较高的十大治疗方案，希望给临床医生以及患友带来思考。

一、免疫联合化疗

1.卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX系统化疗一线治疗晚期肝细胞癌，DCR为79.4%

今年ASCO大会上，报道了卡瑞利珠单抗联合化疗的II期临床试验，纳入未接受过系统治疗的晚期HCC和BTC患者，给予卡瑞利珠单抗（3 mg/kg，静滴），联合经典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或GEMOX方案（吉他西滨+奥沙利铂）治疗。

结果显示，在34例可评估的HCC患者中，确认的ORR为26.5%，DCR高达79.4%；中位应答时间（TTR）为2.0个月。目前，9例缓解者中有6例仍处于持续缓解，中位应答持续时间（mDoR）尚未达到。中位PFS为5.5个月。在数据收集截止时，61.7%的BTC患者仍在接受研究药物治疗。

32例可评估的BTC患者中，中位治疗时间为2.9个月，确认的ORR为9.4%，而DCR高达90.6%。中位TTR为1.9个月，mDoR为5.3个月。中位PFS尚未达到。而HCC和BTC患者的中位总生存期（OS）均尚未达到。

二、免疫联合免疫

1.O+Y联合二线治疗晚期肝癌患者获益，ORR为31%

今年ASCO大会报道了CheckMate -040临床研究中O药联合CTLA4抑制剂伊匹木单抗（Y药）用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者的首个临床研究结果。

患者随机接受A：NIVO 1mg/kg+IPI 3mg/kg,q3w x 4或B：NIVO 3mg/kg+IPI 1mg/kg q3w x4，其后A和B皆序贯NIVO 240mg,q2w，或C：NIVO 3mg/kg q2w+IPI 1mg/kg q6w，A、B、C三组的ORR分别为32%，31%，31%，mOS分别为22.8个月，12.5个月和12.7个月，安全性可接受。

2．durvalumab+tremelimumab一线治疗肝细胞癌

Durvalumab是PD-L1抑制剂，而tremelimumab是一种CTLA-4抑制剂，这两种药都是阿斯利康研发生产的。正在进行的代号HIMALAYA的研究是随机III期研究（NCT03298451），目的就是比较索拉非尼与PD-L1抗体Durvalumab±tremelimumab一线治疗无法切除的HCC患者的疗效。

该III期研究是根据既往报道的I期研究数据，有40名肝癌患者参与durvalumab联合tremelimumab治疗试验，有效率仅仅达到15%，无病毒感染（乙型或丙型肝炎病毒）的患者的缓解率为30%。随即扩大样本数据，开展了这项Ⅲ期Himalaya研究，预计在全球15个国家开展，入组1200例患者，试验主要研究终点为OS，由斯隆-凯特琳癌症纪念医院（MSKCC）的Ghassan教授为全球总PI，秦叔逵教授为中国区PI。本平台也有相应的临床试验，有兴趣的患友可以咨询文末的管理员。

三、免疫联合靶向：PD-1单抗联合靶向±来那度胺治疗肝癌

1. K药联合乐伐替尼一线治疗肝癌，DCR为93.3%

这是一项开放的Ⅰb期研究，入组不可切除的HCC患者，要求患者的BCLC分级为B或C级，Child-Pugh分类为A类，ECOG PS 0~1分。入组的患者接受乐伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合帕博利珠单抗200mg，静脉用药，每3周1次。

研究者和独立评估委员会评估的有效率和疾病控制率分别为：ORR分别为36.7%和50%，DCR分别为96.7%和93.3%。中位PFS（无进展生存期）为9.7个月，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。

2.PD1单抗联合乐伐替尼和来那度胺使用一周，AFP降了一倍

患者基本情况：

该患者为肝内胆管细胞癌患者

既往治疗史：首先使用过索拉非尼治疗，但是耐药，且副作用很大，更换为Opdivo（O药）联合乐伐替尼，使用不久后耐药后，更换为卡博替尼，效果不好的情况下，患者尝试免疫联合乐伐联合来那度胺的三药联合方案，让人不可置信的是，使用1周的时间，AFP直接从6000多降到3000多，降了一半！

该患者使用12mg的乐伐替尼，10mg的来那度胺以及静脉注射国产PD1单抗拓益（特瑞普利单抗注射液，240mg），

每天上午9点吃乐伐替尼，下午3点博路定（恩替卡韦片），晚上9点吃来那度胺。

据该家属说患者使用1周的三药联合，不良反应基本耐受，主要是白细胞轻度降低。

除此之外，K药联合雷莫芦单抗，K药联合索拉非尼也在肝癌中展开研究，效果也是不错。

四、免疫联合抗血管

1.阿特珠单抗联合贝伐单抗一线治疗肝癌，ORR在60%以上

2018年7月，罗氏官网首曝，PDL1单抗阿特朱单抗atezolizumab+贝伐单抗治疗晚期初治肝细胞肝癌获得FDA突破性疗法的称号。该称号授予基于一项Ib期临床研究（试验号NCT02715531）。在这项研究中，纳入了晚期不可切除或转移的肝细胞肝癌患者。给予阿特朱单抗 1200mg+贝伐单抗 15mg/kg，每3周一次的治疗。

最终结果显示，研究者评估的有效率为61％，疾病控制率达到83%；独立审查机构评估的有效率为65%，疾病控制率为96%。安全性方面，3-4级的不良反应发生率为28%，耐受性尚可。

2．Durvaluamb联合雷莫芦单抗后线治疗HCC患者，DCR为61%

ASCO大会报道了一项雷莫芦单抗联合I药后线治疗mNSCLC、G/GEJ和HCC的1a/b期研究，在HCC队列中，ORR为11%，DCR为61%，mOS为10.7个月，mPFS为4.4个月。基线PD-L1高表达患者疗效更佳，ORR达18%，mOS达16.5个月。未出现非预期的毒性，副反应可控。

3.卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗，ORR为50.0%

SHR-1210是恒瑞公司研发生产的人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体，下面是一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究，招募组织学证实的肝细胞癌、胃癌和食管胃结合部癌患者，招募的肝细胞癌患者有18人，均为至少经过标准一线治疗失败的患者。在肝癌患者组中，有效率为50.0%，疾病控制率为93.8%，中位PFS7.2个月，中位OS尚未达到。

目前，美国FDA和中国NMPA已经批准由秦叔逵教授与美国哈佛大学附属麻省总医院Andrew Zhu教授联合牵头开展“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌的全球、多中心III期临床研究”，以挑战国际上现有的标准治疗方案。

4、PD-L1单抗Avelumab联合阿西替尼一线治疗，ORR高达31.8%

Avelumab是PD-L1单抗，阿昔替尼是一种对VEGF受体1/2/3具有选择性抑制的酪氨酸激酶抑制剂。VEGF Liver 100（NCT03289533）研究是一项评价Avelumab联合阿昔替尼治疗初治HCC患者的安全性和疗效的1b期临床研究。该研究纳入22例晚期/转移性HCC患者，接受avelumab 10 mg/kg IV Q2W联合阿昔替尼 5 mg BID，治疗直至进展、出现不可接受毒性或退出研究，研究终点包括安全性和客观缓解率。

根据RECIST和mRECIST分别有15例（68.2%）和16例（72.7%）患者观察到肿瘤缩小，ORR分别为13.6% （95%CI，2.9%-34.9%）和31.8% （95%CI，13.9%-54.9%），数据截止时尚未获得OS数据。

最常见的3级治疗相关不良事件（TRAE）（≥10%）为高血压（50.0%）和手足综合征（22.7%），未见4/5级TRAE。免疫相关AE （irAE）（≥10%）为甲状腺功能减退（31.8%）和甲状腺功能亢进（13.6%），未见3级irAE。无患者因TRAE或 irAE中止治疗。

五、免疫联合局部治疗

1.CTLA-4单抗：Tremelimumab + RFA or TACE

在Ⅱ期临床试验中，将CTLA－4单克隆抗体tremelimumab用于21例HCC合并HCV感染患者，结果显示，其单药治疗的耐受性良好，虽有45%的患者出现3～4级丙氨酸转氨酶升高，但多出现在第1个疗程期间，后续疗程中未出现；ORR为17.6%，中位TTP为6.5个月，中位OS为8.2个月[20]。也有临床试验显示，tremelimumab联合TACE、射频消融(radiofrequency ablation，RFA)和冷冻消融等治疗晚期HCC(32例)和胆管癌患者(9例)有一定的临床效果，患者中位TTP为5.7个月。

2、PD-1联合放疗，生存期超过4年

一位73岁的老年男性体检发现肝脏肿块，并最终确诊为原发性肝癌。先后接受了介入治疗及索拉菲尼治疗，肿瘤持续进展，并出现了综合淋巴结转移和肺转移。之后患者进行了PD-1抑制剂的输注，并针对纵隔淋巴结进行了放疗。放疗结束后，患者的疾病逐渐得到控制，不仅放射治疗的病灶缩小了，没有接受放射治疗的肺部转移病灶也在放疗的一段时间之后缩小甚至消失。目前，老人的生存期已经超过了4年。

六、介入联合靶向：索拉非尼联合介入治疗生存期翻倍

这是一项在国内5家医院开展的随即、开放、平行的Ⅲ期试验，共纳入247例患者按照1:1随即分配接受索拉非尼单药治疗或者索拉非尼联合HAIC治疗。，两组患者均口服400mg索拉非尼，每日2次，第1天至第21天，Q3W，联合治疗组每3周进行一次HAIC治疗（每周期的第1天，0-2h予85 mg/m2奥沙利铂，2-3h予400mg/ m2亚叶酸钙，3h予400mg / m2氟尿嘧啶）。

联合治疗组的中位生存期显著优于索拉非尼：13.37月vs7.13月，P<.001。

联合治疗组的中位无进展生存期也是长于索拉非尼组：7.03月vs2.6月，P <.001。联合治疗组的肝内中位PFS为8.07月，索拉非尼组为3.1月。

联合治疗组的有效率为40.8%，索拉非尼组的有效率为2.46%，P < .001。

七、介入联合抗血管：肝动脉化疗栓塞（TACE）联合阿帕替尼

患者基本病情：患者，男，45岁。慢性乙型肝炎病史，以及长达20多年的饮酒史。因腹泻和发烧入院检查，甲胎蛋白(AFP)含量超过60500 ng/ml（正常0～7），穿刺病理确诊为原发性肝细胞癌（HCC）,BCLC- C期

既往治疗：

1. TACE治疗，患者于治疗周期第1天接受奥沙利铂150mg，替吉奥1g，碘油 10ml为栓塞剂。患者每月接受三次治疗。

2. TACE术后3天，患者开始口服阿帕替尼500 mg/d，从第4天到24天。治疗后的CT扫描显示病灶明显缩小，疗效评价为部分反映PR， AFP浓度降低至2099 ng/ml。

3. 接受系统化疗，FOLFOX4方案。第1天和第2天分别静脉泵入，输注时间22h，两周一个给药循环，共7次。

4. 之后，患者遵从医嘱口服阿帕替尼500mg每天，作为维持治疗。经过治疗，CT显示患者病灶与之前最近一次相似。并且血清AFP含量控制在了12.7 ng/ml，最终，患者根据实体瘤反应评价标准(RECIST)，被评估为PR。

患者在口服阿帕替尼维持治疗期间，出现一些不良反应例如手足综合征(3级)、腹泻(2级)、高血压(1级)、白细胞下降(1级)、血小板下降(2级)、等不良反应，但不良反应均临床可控。至文章截稿，患者仍在服用阿帕替尼单药维持治疗，毒性轻微。无进展生存(PFS)时间超过8个月。

八、靶向联合抗血管：厄洛替尼联合贝伐珠单抗

患者基本情况：患者，女，77岁，肝细胞癌/胆管癌，因胸部疼痛入院，发现3cm大的病灶，患者CEA和AFP都在正常范围之内，肝炎病毒的检测也是阴性。活检确诊为IV期肝细胞癌/胆管癌混合性恶性肿瘤。

既往治疗：

1. 接受了4段和5段肝脏切除，术后患者进行了8个周期的辅助化疗，单药吉西他滨。

2. 在辅助化疗结束的6个月后，腹部MRI发现腹膜转移，NGS测序，发现一个核苷酸在EGFR的R521位点表现出多样性。

3. 病人接受了厄洛替尼联合贝伐珠单抗的双药联合治疗，口服厄洛替尼150mg每天，静脉注射贝伐珠单抗15mg/kg每三周。治疗期间，病人对双药联合治疗耐受良好，在7个治疗周期之后的一次MRI检测中，之前影像学检查中看到的腹膜转移灶完全消退，如图6B。之后病人继续接受双药治疗2个月，影像学再一次显示没有发现病灶。

参考文献：

2019 ASCO

2018 ESMO

JAMA网站

肝癌国际治疗追新，单药维稳，双联增效，三联攻坚，联合围剿

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