胆汁淤积性肝损伤的治疗药物相对缺乏。目前，熊去氧胆酸（UDCA）和奥贝胆酸（OCA）获得批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎。近年来，以过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）为靶点治疗原发性胆汁性胆管炎的临床试验取得令人鼓舞的效果。
吉林大学第一医院牛俊奇教授团队王畅、石莹等与北京君科华元医药科技有限公司仲伯华教授团队合作，以白藜芦醇为骨架，与具有抗非酒精性脂肪型肝炎（NASH）作用的药效团组装，设计合成了一系列兼有抗氧化和NASH治疗作用的新活性分子，发现MBT1805具有PPARs泛激动剂活性，在多种动物模型上显示出较好的降糖降脂作用、抗NASH作用和胆汁淤积治疗作用。
本研究旨在探讨新型泛PPAR激动剂MBT1805对α-萘异硫氰酸酯（ANIT）诱导的胆汁淤积性肝损伤的治疗作用，并通过非靶向及胆汁酸靶向代谢组学的方法探讨相关作用。
该研究建立了ANIT诱导的胆汁淤积性肝损伤模型。血清学及病理学结果表明，MBT1805能够有效改善肝细胞及胆管细胞损伤、减少肝组织坏死及炎症。
Serum parameters. (A) Alanine transaminase (ALT); (B) Aspartate aminotransferase (AST); (C) Alkaline phosphatase (ALP); (D) Total bilirubin (Tbil). #p < 0.05 and ##p < 0.01 compared with the control group; *p < 0.05 and **p < 0.01 compared with the ANIT group
Appearance of gallbladders and pathology of liver tissues. (A) Appearance of gallbladders in different groups. (B) Pathology of liver tissues with magnification of 100×. (C) Pathology of liver tissues with magnification of 200×
非靶向代谢组学及胆汁酸靶向代谢组学结果表明，MBT1805改善了胆汁淤积状态下不同胆酸的含量，降低了胆酸毒性。代谢通路富集到初级胆汁酸合成通路，结果表明，MBT1805主要通过影响胆酸合成改善胆汁淤积。
Heat map and pathways analysis among the control, ANIT, and MBT1805 treated groups. (A) Heat map of potential metabolites. Red in gradient presented the increases. Green in gradient presented the decreases. Samples with green were the control group (n=6), samples with red were the ANIT group (n=6), and samples with purple were the MBT1805-treated group. (B) Heat map of bile acids of bile acid-targeted metabolomic. (C) Bubble map of control, ANIT, and MBT1805 30 mg/kg groups in pathway analysis
本研究中，MBT1805是均衡的PPARs激动剂，PPARα、PPARβ/δ和PPARγ激活的EC50值分别是8.46μM, 11.94μM, and 11.5 μM。综合实验结果，MBT1805可作为潜在的胆汁淤积性肝损伤的治疗药物。
文章来源：Wang C, Peng F, Zhong B, Shi Y, Wang X, Jin X and Niu J (2021). Front Pharmacol. 29 October 2021 | https://doi.org/10.3389/fphar.2021.732478
