无法根治的“干燥综合征”~何时会有根治性药物？
干燥综合征？可能许多人都不知道这个疾病，但倘若你眼干、口干、掉牙、关节疼痛、甚至脏器出现问题，那您就要注意这个疾病了。该疾病当前被医院划分到风湿免疫，是与狼疮、强直、类风湿性关节炎等并列的范畴之内，其严重程度由此可见，而更让人无奈的是，目前尚无根治性药物...
1. 干燥综合征~疾病介绍
干燥综合征（SS），是一种以侵犯外分泌腺体为主，并可累及多器官、多系统的慢性炎症性自身免疫病，国内发病率0.3%~0.7%，以女性发病为主。该疾病单独存在，称为原发性干燥综合征（pSS），与另一诊断明确的结缔组织病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等并存，称为继发性干燥综合征（sSS）。
发病机制目前尚不明确，研究猜测主要与炎性细胞因子、免疫遗传、病毒感染、特异性自身抗体等因素有关。其局部表现有口腔、眼、鼻、咽、喉和阴道表面粘膜的干燥，除此之外，患者还可出现全身症状及系统性损害，包括皮肤、骨骼肌肉、肺、肾、消化系统、血液系统及神经的受累。
口干&眼干，作为干燥综合征患者的主要症状，其发生率超过95％。口干症严重时对日常生活造成的影响包括语音中断、饮食习惯改变等。唾液分泌减少可能导致龋齿的发病率增加，以及口腔溃疡、唾液腺炎、牙周炎、继发念珠菌感染等。干眼症主要表现为双眼瘙痒，磨砂感，眼疲劳和视力下降，泪液分泌减少还可导致干燥性角膜炎。
目前该疾病尚无根治方法，西医以促进外分泌腺体分泌和局部润滑保护为主，有系统损害者结合免疫抑制及免疫调节治疗。
2. 发病机制的探究
SS的动物模型提供了关于该病的免疫发病机制的几点重要认识：1）SS有较强的免疫遗传因素；2）炎性浸润主要是T细胞驱动；3）病毒感染能促发自身免疫性唾液腺炎；4）产生相对特异性的自身抗体；5）调节凋亡的基因影响了慢性淋巴细胞浸润。
干燥综合征患者体内会出现多种自身抗体，50%～80%的患者抗核抗体（非常非常重要！！！）呈阳性，但其ANA谱与其他结缔组织不同，以SSA／R0和SSB／La抗体的阳性率最高，分别为45%和20%，SSB／La抗体几乎仅见于干燥综合征，也称为干燥综合征的标记性抗体。RF在干燥综合征中也很常见，阳性率为40%~60%，阳性率稍低于RA，但滴度与RA相差无几。
近几十年来，国内外的大量工作致力于寻找及研究干燥综合征的致病性抗原，但并无实质性进展。ANA、抗SSA及抗SSB抗体等虽见于干燥综合征患者，但亦见于系统性红斑狼疮等其他自身免疫病，对干燥综合征并不具特异性。
3. 治疗药物~免疫抑制剂
如上所述，当前对于干燥综合征的治疗，尚无根治方法，多为对症治疗。
干眼症方面，可使用人工泪液（针对严重的干眼症，FDA批准外用环孢素治疗）；口干症方面，可使用味觉刺激/唾液替代物（如口香糖）。
促进腺体分泌的药物主要包括M胆碱能受体激动剂和溶黏蛋白剂，适用于中重度口眼干燥综合征，且唾液腺和泪腺尚有残存功能的患者；推荐用药是匹罗卡品和西维美林（专用于干燥综合征）。
抗疟药可能有助于减少干燥等临床症状，如疲劳、关节痛和肌痛，羟氯喹(风湿免疫方向超级好的一款药物)被认为是肌肉骨骼疼痛的一线治疗。
对于合并重要脏器损害的pSS患者，需加用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特(LEF)、硫唑嘌呤(AZA)、环孢素(CsA)、吗替麦考酚酯等。
对于合并如神经系统、肾炎、间质性肺病、血液系统等腺体外系统损伤的pSS患者，需要给予糖皮质激素治疗。
生物制剂在pSS中的研究不多，应用也不是特别广泛。目前没有批准用于治疗pSS的生物制剂，但已被公认为是最具有治疗潜力的药物开发方向，如利妥昔单抗（以下主要介绍）。
4. 治疗药物~生物制剂
干燥综合征的发病机制尚不清晰，有研究认为环境因素作用于易感人群，导致自身免疫耐受破坏，将自体蛋白作为抗原激活免疫反应，产生IFN-α，IFN-α促进单核细胞、T细胞、B细胞以及受累器官如唾液腺上皮细胞产生B细胞活化因子BAFF，BAFF与上述免疫细胞受体结合，促进B细胞活化，分泌抗体；受累器官的T细胞活化也可分泌细胞因子IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-10等;腺体受到自身抗体和细胞因子的作用而引起功能障碍。针对于上述通路及靶点，已有多个药物进入到开发期（见附表1），而在已上市的药物当中，利妥昔单抗在干燥综合征方面的研究相对深入一些。
利妥昔单抗，抗CD20单抗，是目前pSS中研究最多的生物制剂。最近的一项Meta分析纳入了4项随机试验，在第1天和第15天，均以单程输注利妥昔单抗1g，与安慰剂相比，在3项包括246例患者的试验中，疲劳严重程度降低30%以上，在2项包括150例患者的试验中，没有发现泪腺功能改善，在3项包括139例患者的试验中，口干没有改善，在3项包括246例患者的试验中，改善了唾液流率。结果中等质量证据提示治疗对于改善泪腺功能呈现离散的作用；低质量的证据表明有助于改善唾液流；低质量证据表明24周后的疲劳减轻30%，VAS评估口干没有改善。可见利妥昔单抗在治疗腺体外损伤如血管炎等有效，但对腺体功能改善还缺少有力证据。
5. SS全球药物开发情况
由上所述，目前对于干燥综合征的治疗，尚无根治性药物，化学药与生物药的开发均在进行当中，针对靶点主要有PI3Kδ、CD22、IL2R、BTK、CD28、CD40等，适应症方面多与银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎共同开展临床。
具体品种，进入III期临床的品种主要为Reproxalap。Reproxalap是Aldeyra公司主打的候选产品，属于一种RASP抑制剂，通过降低促炎的醛类分子水平达到眼病治疗目的。该药物属于局部用滴眼液，是治疗干眼症和其他眼部炎症的首创（first-in-class）疗法。一项随机、安慰剂对照、平行组、多中心、双盲2b期临床试验，研究了0.1%和0.25%浓度的reproxalap局部眼用溶液相较安慰剂的疗效；在所有评分测试中，reproxalap使症状改善都比对照组的症状改善更明显，并且早在两周(开始治疗后的第一次评估)就显示了疾病改善；0.1%和0.25%浓度的reproxalap均显示出相对于对照组的活性，并观察到明显的剂量反应。与之前的临床试验相一致，reproxalap耐受性好，所报告的不良反应一般较轻。
附表1：干燥综合征治疗药物
参考：
1. 干燥综合征发病机制及口眼干燥治巧研究进展.2015
2. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren’s syndrome. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210571.
3. Treatment Guidelines for Rheumatologic Manifestations of Sjögren’s : Use of Biologics, Management of Fatigue and Inflammatory Musculoskeletal Pain. DOI 10.1002/acr.22968
4. 原发性干燥综合征的自身抗体研究进展.2018
5. 药智数据
6. http://www.ssgzz.com/
7. https://www.sjogrens.org/
新闻来源：药智网