《神刊》：癌症免疫疗法十大毒性
以免疫检查点抑制剂和过继细胞治疗为代表的免疫疗法通过调控免疫系统来识别和攻击癌细胞。这类新型抗癌疗法具有在多种实体瘤和恶性血液肿瘤中诱导持久响应的潜能。然而，不可忽视的是，由于癌症免疫疗法的作用机制不同，其带来的毒性作用也不同于其它疗法。这些毒性作用通常需要特殊的管理。
1月16日，来自杜克大学的两位科学家在影响因子高达223.679的“神刊”《CA: A Cancer Journal for Clinicians》杂志发表了题为“A review of cancer immunotherapy toxicity”的综述文章[1]，详细讨论了免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法的毒性，包括病理生理学、诊断和管理。
一、免疫检查点抑制剂
通过免疫检查点抑制剂增强T细胞功能可能会导致一系列炎症副作用或免疫相关不良事件(immune-related adverse events，irAEs)。常见的irAEs如表1所示，包括皮肤毒性、胃肠道毒性、内分泌疾病、肺炎、风湿病学毒性，以及罕见的神经系统毒性、肾毒性、眼毒性、心血管毒性和血液学毒性。
表1 免疫检查点抑制剂常见毒性概述
皮肤毒性
皮肤毒性（包括皮疹、白癜风等）是接受CTLA‐4或PD‐1/PD‐L1阻断治疗的患者最常见的irAE。30%-40%接受PD‐1/PD‐L1阻断的患者以及50%接受CTLA‐4抗体ipilimumab治疗的患者会出现皮肤毒性。1级皮肤irAEs可利用润肤霜、外用皮质类固醇和/或口服抗组胺药进行管理。在危及生命的情况下，特别是考虑到Stevens‐Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症或伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)时，免疫检查点抑制剂应被永久停用。
胃肠道毒性
腹泻是免疫检查点抑制剂疗法常见的并发症，使用CTLA‐4抗体治疗的患者发病率更高。对10项临床试验的系统回顾显示，接受CTLA‐4抗体治疗的患者，27%至54%出现腹泻，8%至22%出现结肠炎。使用CTLA‐4/PD‐1联合阻断治疗的患者结肠炎的发生率最高。对于持续出现2级或更高级别腹泻/结肠炎的患者，免疫检查点抑制剂疗法应停用，并开始使用系统性糖皮质激素。如果3-5天内无反应，应考虑使用英夫利昔（infliximab）单抗。
内分泌疾病
与免疫检查点抑制剂相关的内分泌疾病包括甲状腺功能减退（在免疫检查点抑制剂治疗中总发生率为6.6%）或亢进（总发生率为2.9%）、甲状腺炎、垂体炎、原发性肾上腺功能不全和胰岛素依赖型糖尿病。内分泌疾病的具体类型因药物而异，联合治疗时发病率最高。要诊断免疫检查点抑制剂诱发的内分泌疾病，必须高度警惕，因为其表现可能是非特异性的，包括恶心、疲劳、头痛或虚弱。指南建议检测患者促甲状腺激素和游离甲状腺素的基线水平以及在接受免疫检查点抑制剂治疗期间的水平来监测内分泌irAEs。需要指出的是，与其它irAEs不同，内分泌irAEs几乎是永久性的，需要终生的激素替代。
肺炎
肺炎是免疫检查点抑制剂治疗中最常见的肺毒性。尽管总体发病率较低，但肺炎具有潜在的生命威胁。有分析显示，35%与抗PD-1/PD-L1相关的死亡由肺炎引起。因此，免疫检查点抑制剂治疗时需非常警惕该毒性。
风湿病学毒性
在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，风湿病学irAEs的发病率并没有得到很好的描述。因为，在某些患者中，很难区分这类irAEs与其它肌肉骨骼疾病。不过，很多研究报道了风湿病学irAEs，包括多种关节炎、sicca综合征、肌炎、巨细胞动脉炎、风湿性多肌痛、系统性红斑狼疮和结节病。
神经系统毒性
一项使用药物警戒数据库的分析报告了在接受nivolumab联合或不联合ipilimumab治疗的黑色素瘤患者中，严重神经系统irAEs的总发生率为0.93%。中位消退时间为32天。
肾毒性
一项分析II期和III期临床试验的综述显示，免疫检查点抑制剂单药治疗时，肾脏irAEs的发生率为2%；联合治疗时，肾脏irAEs的发生率为5%。其中，急性间质性肾炎最常见。
眼毒性
眼毒性发生在小于1%接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，但临床表现多样，包括葡萄膜炎、边缘溃疡性角膜炎、Vogt‐Koyanagi‐Harada综合征等。中位发病时间为2个月。
心血管毒性
心脏irAEs包括心肌炎、心包炎、心脏纤维化、心律失常和新发心衰。有研究估计，免疫检查点抑制剂诱导心肌炎的估计发生率为1.14%，中位发病时间为34天。
血液学毒性
血液学irAEs也较为罕见，但表现多样，包括溶血性贫血、红细胞再生障碍、嗜中性白血球减少症、血小板减少症、脊髓发育不良、血友病A、再生障碍性贫血和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。
二、过继细胞疗法
CAR-T疗法是指从患者体内分离出T细胞，然后在体外对T细胞进行改造，使其表达能够识别癌细胞的嵌合抗原受体（CAR），接着再将这类CAR-T细胞进行扩增，最后回输到患者体内，发挥消灭癌细胞的作用。2017年，已有两款CAR-T疗法获批上市。不过，由于拥有特殊的毒性谱以及可能带来威胁生命的治疗相关不良事件，CAR-T疗法只能在通过特定评估的中心使用。
导致系统性炎症反应的细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）是CD19 CAR‐T细胞治疗后最常见的不良事件。评估CD19 CAR‐T治疗不同血液恶性肿瘤成人和儿童患者的临床试验显示，CRS的发生率多变，不同试验所有级别的CRS发生率范围为35%至100%，严重CRS的发生率范围为1%至28%。CRS可在回输CAR-T细胞后1-14天内发生，能够通过支持性护理解决，也可能是致命的。
美国移植和细胞疗法协会(American Society for Transplantation and Cellular Therapy)制定了CRS标准化分级的共识指导原则。分级系统概述见表2。
IL‐6受体拮抗剂tocilizumab已被证明可快速解决CAR-T诱导的CRS，且已被美国FDA批准用于治疗严重CRS。
表2 CAR-T细胞常见毒性概述
CAR-T细胞治疗的其它毒性还包括噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞激活综合征（HLH/MAS）以及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell‐associated neurotoxicity syndrome，ICANS）。这些毒性的监测、表现、诊断和分级见表2。
三、总结
免疫疗法的临床应用越来越广泛凸显了识别和管理其独特毒性谱的重要性。未来需要进一步的研究来开发风险分层模型，表征导致这些毒性的病理生理学。这些努力将改善免疫疗法目前的应用现状。