Nature：抗癌新靶点——Flower！ / 开普饭

当癌症开始在哺乳动物中形成时，体内的正常细胞和那些走上肿瘤形成之路的细胞之间会发生竞争。7月24日，发表在Nature上的一项研究中[1]，来自葡萄牙的一个科学家团队首次报道称，在这场竞争中，究竟哪种细胞会胜出，取决于细胞表达名为“Flower”的蛋白质的何种版本。

图片来源：Nature

早在2010年，原任职于西班牙国家癌症中心的Eduardo Moreno带领的团队对果蝇的研究[2]就已证实，在细胞竞争中，存活下来的细胞（即，赢家细胞）与死亡的细胞（即，输家细胞）的区别在于它们表达不同版本的Flower（简称FWE）蛋白。

研究发现，当编码Flower的信使RNA经历一个被称为选择性剪接的过程时，就会产生这种蛋白质的不同版本。输家细胞表达的FWE被称为“FWE^Lose”，赢家细胞则表达”FWE^Win”。当两种细胞竞争时，输家细胞会死亡，赢家细胞会分裂以占据赢来的空间。需要强调的是，表达FWE^Lose的细胞与表达FWE^Win的细胞相遇是前者死亡的必要条件，如果环境中缺乏表达FWE^Win的细胞，表达FWE^Lose的细胞可以存活。

尽管果蝇中这套竞争性FWE系统的运作机制非常清晰，但在哺乳动物中是否存在同样的情况一直未知。

在最新发表的这项研究中，Moreno（现任职于葡萄牙Champalimaud未知中心）及其同事报告称，通过选择性剪接，可产生四种版本的人类FWE，他们称之为FWE1、FWE2、FWE3和FWE4。利用在体外培养的人类乳腺癌细胞，科学家们发现，当表达FWE1或FWE3的人类细胞与表达FWE2或FWE4的细胞一起培养时，表达FWE1或FWE3的细胞会通过细胞凋亡过程死亡，而表达FWE2或FWE4的细胞则会分裂，以补偿死亡细胞的损失。因此，在人类FWE系统中，表达FWE1和FWE3的细胞是输家细胞，表达FWE2和FWE4的细胞为赢家细胞。与在果蝇中一样，赢家细胞和输家细胞直接接触才会导致后者死亡。

人类Flower亚型的特征以及赢家细胞与输家细胞之间的竞争（图片来源：Nature）

基于这些发现，研究人员开始调查人类癌症样本中FWE赢家和输家版本的表达情况。结果发现，与良性肿瘤相比，恶性肿瘤表达的FWE^Win更高；且恶性肿瘤周围正常组织中的FWE^Lose水平高于良性肿瘤周围的正常组织。此外，FWE^Lose在肿瘤附近的正常细胞中的表达高于远离肿瘤的正常细胞。

图片来源：Nature

当研究者们将表达FWE^Win的人类乳腺癌细胞移植到小鼠体内时，与未接受肿瘤移植的小鼠相比，邻近被移植的肿瘤细胞的小鼠细胞增加了FWE^Lose的表达。这些结果表明，肿瘤细胞中FWE^Win的表达诱导了邻近正常细胞中FWE^Lose的表达(上图)，但背后的机制尚不清楚。

Flower的亚型与人类癌症（图片来源：Nature）

该研究还发现，当表达FWE^Win的人类乳腺癌细胞被移植到经基因工程改造后表达人类FWE^Lose的小鼠乳腺区域时，被移植的癌细胞产生了侵袭性肿瘤。相比之下，如果将表达FWE^Lose的人类乳腺癌细胞移植到表达人类FWE^Win的小鼠乳腺组织中，只会产生侵袭性较弱的肿瘤。这表明FWE^Win在肿瘤中的高表达与FWE^Lose在肿瘤周围组织中的高表达相结合有助于肿瘤生长。

正常组织中FWE^Lose的表达与肿瘤中FWE^Win的表达协同诱导侵袭性癌症生长（图片来源：Nature）

当研究人员改造人类癌细胞以阻断其FWE的表达后，再将这些细胞移植到小鼠腿部时，癌细胞生长速度减缓，转移能力降低；结合化疗，小鼠腿部不表达FWE的人类癌细胞的生长受到了明显抑制，甚至在某些情况下，完全消除了肿瘤发生。Moreno等建议，FWE应该被作为潜在的抗癌靶点进行进一步研究。

敲除人类FWE抑制肿瘤发生，改善化疗疗效（图片来源：Nature）

总结来说，该研究有力证明，FWE在哺乳动物的细胞竞争中也发挥了重要作用。不过，目前仍有多个相关问题有待解决，如FWE上游或下游的调节蛋白是谁、是什么控制了选择性剪接以产生不同形式的FWE。回答这些问题有望揭示其它治疗靶点。

另一个需要被调查的关键问题是，是否促癌突变会触发哺乳动物中FWE介导的细胞竞争，如果是，又是哪些突变导致了这种竞争。先前有证据表明，在果蝇中，促癌蛋白Myc或Wnt的异常表达与FWE相关的细胞竞争有关。通过对来自患者的肿瘤细胞进行分析，或许能弄清楚这种情况是否也发生在人类身上。

Moreno等认为，揭穿癌细胞维持生存的全部“把戏”是战胜癌症的关键。“下一步，我们计划更深入地研究FWE的调控机制，同时与临床医生合作开发抗癌药物。尽管可能还需要几年时间才能真正帮助到癌症患者，但这些发现非常令人鼓舞。”他说。

最后，需要指出的是，在果蝇中，除了FWE，其它蛋白也能调节细胞竞争，因此，还需要对人类癌症进行进一步调查，这些工作有望带来新的抗癌疗法。

小结

领域：癌症

杂志：Nature

亮点：

1）来自葡萄牙的一个科学家团队首次报道称，当与周围的正常细胞竞争生存时，趋向于形成肿瘤的哺乳动物细胞会表达特定版本的Flower（FWE）蛋白；

2）研究发现，与良性肿瘤相比，恶性肿瘤表达的FWE^Win更高；且恶性肿瘤周围正常组织中的FWE^Lose水平高于良性肿瘤周围的正常组织。当表达FWE^Win的人类乳腺癌细胞被移植到经基因工程改造后表达人类FWE^Lose的小鼠乳腺区域时，被移植的癌细胞产生了侵袭性肿瘤。

3）这些发现表明，FWE有望成为新的抗癌靶点。

相关论文：

[1] Esha Madan et al. Flower isoforms promote competitive growth in cancer. Nature(2019).

[2] Christa Rhiner et al. Flower Forms an Extracellular Code that Reveals the Fitness of a Cell to its Neighbors in Drosophila.Developmental Cell(2010).

参考资料：

1# Flower power as human cancer cells compete with normal cells

2# A new way to stop cancer cells from killing their healthy neighbors

新靶点

NKG2A | GARP | CD22 | 628个靶点 | LIF | CDK2 |

WWP1 | VCAM1 | CA19-9

新疗法

新机制

流行病学

Nature：抗癌新靶点——Flower！

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