癌症研究中心指出意外发现揭示了侵袭性肺癌的新靶标

目前，约有三分之一的肺腺癌患者可以使用靶向疗法，这是最常见的一种肺癌。这些药物通过阻止驱使它们生长的分子变化而抑制健康细胞，从而抑制了癌细胞的生长。但是，对于其他三分之二的这类癌症患者，治疗选择较少。

Memorial Sloan Kettering的一个小组正在报告有关肺腺癌的一个特别具有侵略性的子集的新发现，该子集由两个经常同时发生的突变驱动，称为KEAP1和STK11。该分子改变这些肿瘤的特点是令人惊讶的是谁发现了他们的办案人员：他们阻止细胞死亡类型的所谓ferroptosis。具有这些变化的癌症需要这种封锁才能存活和生长。该研究于2020年12月1日发表在Cell Reports中。

Ferroptosis是程序性细胞死亡的一种类型，依赖于铁。Ferroptosis是在不到十年前发现的，但它已经成为癌症治疗以及其他疾病药物治疗的重要目标。当ferroptosis未能发生时，细胞可能会不受控制地生长。

“我们真的不知道在这些癌细胞中会发现什么特别的脆弱性，” MSK医师科学家查尔斯·鲁丁（Charles Rudin）说，他是胸腔肿瘤服务负责人，Fiona和Stanley Druckenmiller肺癌研究中心的联合主任，以及该论文的资深作者。“但是我们在这项研究中报告的所有工作都指出，勃发症是关键因素。”

两个突变一起工作

允许癌细胞阻止ferroptosis的遗传变化被称为共突变：两个名为STK11和KEAP1的基因的改变共同创造了一个环境，即使肿瘤细胞接收到否则会诱使它们生长的信号，它们也能够在其中生长细胞死亡。在超过10％的肺腺癌中发现了这两个基因突变的组合，因此可以成功靶向这种改变的药物将产生有意义的影响。

MSK生物统计学家沉荣来是第一个发现STK11 / KEAP1突变的人，这种突变经常在侵袭性强且难以治疗的肺腺癌中发现。她使用来自MSK-IMPACTTM的数据进行肺癌分析时发现了这一发现，该测试可同时查找肿瘤中的数百种突变。沉博士是这项新研究的合著者。

与肥大症的联系是出乎意料的。鲁丁博士说：“我们的发现表明，靶向某些在调节肥大症中起作用的蛋白质可能会导致这种癌症的新治疗。”

CRISPR帮助创建有用的实验室模型

在本研究中，第一作者Corrin Wohlhieter是由Rudin和Triparna Sen共同领导的实验室研究生，他使用了基因编辑工具CRISPR（可让研究人员对遗传密码进行非常具体的更改）来创建三种类型的细胞：这些细胞中有一些具有STK11基因被敲除，一些具有KEAP1基因被敲除，一些具有两个基因都被剔除。然后，她分离出了三种细胞类型中的每一种，并在实验室中研究了它们，包括在小鼠模型中进行了研究。通过分析细胞的行为，她能够找出STK11和KEAP1丢失时还激活了哪些其他基因。

鲁丁博士说：“肺癌往往是非常异质的，因此，如果您不进行这类对照实验，就很难分离出归因于特定基因或一组基因的变化。” “通过创建这些基因敲除，它使我们能够真正专注于具有这些突变的细胞，并将我们观察到的任何行为与这些因素的存在与否联系起来。”

小组的观察帮助他们将其与铁锈病联系了起来。他们发现，同时具有STK11和KEAP1突变的细胞还具有高水平的蛋白质，这些蛋白质已知使细胞对铁锈病具有抗性。鲁丁博士和他的同事们指出，其中一种名为SCD1的蛋白是这些肿瘤的特别好的靶标。

他解释说：“尽管目前我们现有的SCD1抑制剂不太可能制造出好的药物，但MSK上有许多实验室正在积极研究针对癌细胞中促铁作用的策略。”

鲁丁博士说，他计划与其他研究人员合作，以了解有关这些相互作用的更多信息，并寻找可以发展为药物的化合物。他总结说：“我们希望找到抑制这些肿瘤细胞途径的药物，最终为这些特别困难的癌症制定针对性的治疗策略。”