将军！O药+IPI一线战胜化疗
9月28日ESMO大会上报道了纳武利尤单抗（O药）联合低剂量伊匹木单抗（IPI）一线治疗驱动基因阴性非小细胞肺癌的Checkmate227研究PART1的最终结果，该研究论文同步发表于权威的《新英格兰医学》期刊上，可见研究的重要性。
研究结果显示O药+低剂量IPI在PD-L1≥50%和PD-L1<1%的人群中相比化疗可显著延长中位总生存期。
不良反应方面，O药+IPI的3-4级严重不良反应发生率与化疗相近为33%，但因不良反应中止治疗的患者比例高于化疗（12% VS 5%）。
史上最复杂免疫治疗临床研究终于取得阳性结果
O药一直要冲击非小细胞肺癌一线治疗适应症，然而屡战屡败，单药，联合化疗均难以战胜化疗，直到找来IPI（CTLA-4单抗）这个帮手才看到胜利的曙光。
Checkmate227研究PART1A最终结果显示，PD-L1≥1%的患者O药+IPI的中位总生存期为17.1个月，相比化疗的14.9个月有统计学差异。
（图一 PD-L1≥1%人群总生存期曲线）
绿色为O药+IPI，灰色为化疗。
Checkmate227研究PART1B 的最终结果则显示PD-L1<1%的患者O药+IPI的中位总生存期为17.2个月，相比化疗的12.2个月差异显著。
（图二 PD-L1<1%人群总生存期曲线图）
绿色为O药+IPI，灰色为化疗，紫色为O药+化疗。
综上我们可以看到O药+IPI在PD-L1≥1%的人群中获益相对少，说明可能只是部分人的生存期延长拉高了整体数据。
亚组分析证实了这一点， PD-L1≥50%的患者O药+IPI才有明显生存优势，中位总生存期达到21个月，远超化疗的14个月，中位持续缓解时间达31.8个月，也远超化疗的5.8个月。
而PD-L1表达在1-49%之间的弱阳性患者生存期与化疗无差异。
（图三 PD-L1≥50%人群的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS），总生存期（OS）数据）
绿色为O药+IPI，蓝色为O药单药，灰色为化疗。
（图四 PD-L1亚组分析）
红框注意PD-L1 1-49%的人群O药+IPI生存期与化疗无差异，而PD-L1≥50%和PD-L1<1%的人群生存期则优于化疗。
O药+IPI胜利了，疑问却更多了
亚组分析显示在PD-L1≥1%的人群中只有那些PD-L1≥50%的强阳性患者接受O药+IPI才有生存获益。
但其他免疫治疗药物，如K药（帕博利珠单抗）和T药（阿特珠单抗）治疗PD-L1强阳性只需单药就能战胜化疗，总生存相对获益不比O药+IPI少，而且不良反应比O药+IPI要低。
所以PD-L1强阳性患者为什么要选择更贵而且不良反应更大的O药+IPI方案呢？
（图五 PD-L1阳性人群中O药+IPI（黄色）与K药、T药单药疗效，不良反应比较）
另一方面PD-L1阳性人群，包括强阳性人群O药+IPI的总生存期曲线在治疗早期阶段(6个月内)都低于化疗组的总生存期曲线，提示PD-L1阳性人群接受O药+IPI在治疗早期阶段死亡率高于化疗。
这是为什么呢？超进展？目前并没有明确的解释。
（图六 O药单药（蓝），O药+IPI（绿））
可见，红圈处PD-L1>1%人群在治疗早期阶段生存率低于化疗（灰）。
再看PD-L1<1%的人群，O药+IPI在这一人群中表现不错，治疗早期阶段生存率就高于化疗。
但是O药+IPI与K药+化疗一比较，疗效似乎就没有很出彩了，那么PD-L1<1%的患者，为什么要选择更贵而且不良反应可能更大的O药+IPI方案呢？此外K药+IPI会不会更好？（Keynote589研究）
（图七）
双免疫治疗，疗效、不良反应、剂量、疗程、药物搭配、适用人群依然问题多多。
参考资料：
1、Solange Peters. LBA4_PR - Nivolumab (NIVO) + low-dose ipilimumab (IPI) vs platinum-doublet chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 227 part 1 final analysis. Presented at ESMO CONGRESS 2019.
2、Sanjay Popat. The season final? Invited Discussant LBA4_PR. Presented at ESMO CONGRESS 2019.
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