黑色素瘤丨维莫非尼疗效,不良反应如何防治?

黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤,是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种,容易出现远处转移。欧美黑色素瘤通常和喜欢暴晒有关,但中国发病原因更为复杂。在以往,中国患者基本都只能靠化疗或干扰素治疗,比如达卡巴嗪,效果不好。

靶向治疗-维莫非尼

对黑色素瘤的基因检测提供了新的思路。在中国黑色素瘤患者中,大约26%的患者存在BRAF基因突变,最普遍的BRAF基因突变是BRAFV600E(占所有突变的约80%)和BRAFV600K(所有突变的5-30%)。BRAF通过激活MAPK通路(RAS/RAF/MEK/ERK通路)促进黑色素瘤的进展,BRAF突变与肿瘤诱导的免疫逃避机制相关,BRAF也参与了黑色素瘤进展的其他机制,如:血管生成,组织浸润和转移。因此,使用能抑制BRAF基因的药物,就可能控制癌细胞生长,达到更好的效果。维莫非尼等BRAF靶向药就此出现。

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III期临床试验(BRIM-3 试验)

长期随访显示,维莫非尼用于具有BRAFV600突变的转移黑色素瘤患者,中位无进展生存时间(PFS)达到5.3个月,而达卡巴嗪标准化疗对照组的无进展生存时间为1.6个月;更惊人的是,维莫非尼组有48%的患者肿瘤显著缩小,而化疗的有效率只有5%。此外,维莫非尼作为口服靶向药物,较少出现因不良反应而发生停止用药的情况。

靶向药物疗效

基于BRIM-3 试验结果,维莫非尼(佐博伏)于2011年在美国上市,2017年在中国上市,适应症为用于治疗BRAFV600突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤。在国外,还被批准用于治疗脂质性肉芽肿病和朗格罕细胞组织细胞增生症。

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III期临床试验(NCT01689519)

近年来,研究主要集中在维莫非尼的组合疗法上,尤其是联合MEK抑制剂(比如Cobimetinib,考比替尼),因为BRAF和MEK属于同一条信号通路。研究结果显示,联合组的中位无进展生存期为9.9个月,对照组为6.2个月。总生存期的中期分析显示,联合组的9个月存活率为81%,对照组为73%。但联合用药组的不良反应发生率也较高。

2015年,美国FDA批准了维莫非尼和考比替尼的组合疗法,用于治疗晚期黑色素瘤。我们也期待这个组合能尽快在中国获批。

服用维莫非尼时需要注意什么

1、用药剂量与用药时间严格遵照医嘱;

2、若服药后呕吐,则不要追加剂量;只需按计划服用后续药物;

3、若漏服,则需在记起来时马上补服,若漏服剂次与下次服药间隔时间不足4小时,则无需补服,直接按计划服用后续药物。

常见不良反应以及处理
呕  吐

1、治疗期间,忌食生冷硬及刺激性、不易消化的食物;

2、少食多餐,多饮水

3、可同时服用促进胃肠蠕动的药物;

4、呕吐严重,请及时就医。

腹  泻

1、少食多餐,进食少含钾的食物;

2、忌食生冷,注意补充水电解质;

3、严重腹泻需及时就医,考虑肠外营养。

发  热

1、温水擦浴

2、四肢大动脉处冰敷

3、口服温开水

4、采用冰帽或冰袋冷敷头部

5、体温38.5℃以上给予药物退热处理。

皮  疹

1、皮肤干燥区域使用不含酒精的保湿霜

2、使用不影响皮肤PH值得温和清洁品

3、痤疮样皮疹给予多西环素或米诺环素外用

4、非痤疮样皮疹给予局部糖皮质激素软膏外用

5、瘙痒严重可口服或局部使用抗组胺药。建议冷敷局部

6、脱屑时建议采用后的润肤霜及温和肥皂

7、毛囊角化者局部使用角质分解剂(水杨酸或20%-40%尿素膏、润肤霜或糖皮质激素。)

光 过 敏

光过敏:由紫外线A导致,在治疗早期出现,中位时间时间是1.7周,阳光暴晒24小时内出现。

1、建议患者避免不必要的阳光暴晒

2、使用广谱的防晒霜和润唇膏,防晒系数至少30,外出前30分钟涂抹

3、阴天、冬季、室内(穿透玻璃的紫外线)仍需注意遮蔽及防晒。

手足综合征

1、定期给手脚涂抹润肤霜;

2、避免接触刺激皮肤的物品(如香水、酒精)

3、避免穿紧身、刺激或不合身的衣服和鞋子

4、避免重复活动或长时间待在一处

5、避免手足受压,摩擦或极端温度。

关节痛

1、受累关节部位热敷,冰敷,热水浴

2、局部镇痛药物

3、严重和使人衰弱的关节痛可考虑短程全身糖皮质激素治疗

肝功能异常

遵医嘱服用相应保肝药物必要时静脉点滴,尽量避免使用对肝功能有损伤的药物。

参考文献

1.Improved survivalwith vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med2011;364:2507-2516

2.Combined Vemurafeniband Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 2014; 371:1867-1876

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