临床试验招募丨ROS1基因融合临床研究项目 / 开普饭

肺癌丨精准医疗，针对ROS1阳性的靶向治疗

2017年ESMO^Asia我们团队以大会发言形式首次公布中国人群ROS1融合非小细胞肺癌患者接受克唑替尼治疗后继发耐药机制[2017ESMO^Asia 418O]，31%的患者获得性耐药后继发ROS1点突变（G2032R，G2032K，S1986F），其中G2032K仅在亚洲人群中被发现；2018年ESMO我们团队以壁报交流形式首次公布中国人群ROS1融合非小细胞肺癌患者接受克唑替尼治疗后原发耐药机制[2018ESMO 102P]，其中合并BIM多态性，KIT p.R49C，PTEN p.S59*可能为ROS1融合患者接受克唑替尼治疗主要的原发耐药机制。

2017ESMO^Asia418O

2018ESMO 102P

ROS1属于胰岛素受体家族的一种单体型受体酪氨酸激酶，其在人类中的生物学作用尚未明确，仍然是一个“孤儿”受体酪氨酸激酶，尚未找到已知的配体。人类的ROS1 基因定位于6q21 染色体，属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因，由胞内酪氨酸激酶活性区、跨膜区及胞外区3部分组成，编码具有酪氨酸激酶活性的嵌合蛋白。ROS1基因发生重排时丢失细胞外区域，保留跨膜区和胞内酪氨酸激酶区域，重排位点主要发生在ROS1基因的32-36外显子。在NSCLC中ROS1基因主要与CD74、SLC34A发生融合，并持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK等信号通路，进而引起肿瘤的发生。

信号通路

doi: 10.1016/j.jtho.2017.08.002

在NSCLC中迄今已发现至少有45种不同的ROS1融合基因，见上图，最常见的融合是CD74-ROS1，其他包括：GOPC⁃ROS1、LIMAI⁃ROS1、MSN⁃ROS1、FIG⁃ROS1、CCDC6⁃ROS1、KDELR2⁃ROS1、LRIG3-ROS1、CLTC-ROS1、TMEM106B-ROS1、RNPC3-ROS1、CEP72-ROS1、ROS1-FAM135B、SLC6A17-ROS1、TRIM33⁃ROS1、ROS1⁃ADGRG6、ZCCHC8⁃ROS1、MYH9⁃ROS1、AQP4-ROS1、MYO5A-ROS1、MYO5C-ROS1、GPRC6A-ROS1、CTNND2-ROS1、OPRM1-ROS1、SRSF6-ROS1、LOC101927919-ROS1、BRCAT107-ROS1、ENPC3-ROS1、MRAS-ROS1、ADGRV1-ROS1、PUM1-ROS1、BTBD9-ROS1、XPNPEP-ROS1、WNK1-ROS1、RFX6-ROS1、PPFIBP1-ROS1、PWWP2A-ROS1、ERC1-ROS1、HLA-A-ROS1、CLIP1-ROS1、KIAA1598-ROS1、SPEF2-ROS1、ROS1-OCLN、PHACTR3-ROS1、HMGXB3-ROS1和RAD18-ROS1。其中CEP72-ROS1和ZCCHC8-ROS1为我们团队在2018USCAP和2018WCLC以壁报交流形式首次在国际上公布[2018USCAP P343和2018WCLC P3.CR-11]。

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临床病理特点

ROS1阳性肺癌多见于年轻，不吸烟或轻度吸烟肺腺癌，肺鳞癌和大细胞发现ROS1重排但罕见。

ROS1基因融合阳性与ALK基因融合阳性或EGFR突变一般不会共存，也有文献报道ROS1 融合基因可以与其他基因突变共存，如EGFR突变，ALK融合， KRAS突变等。

检测方法

目前常用的ROS1基因融合阳性检测方法分为以下三种：荧光原位杂交（FISH）、RT-PCR和二代测序（NGS）。FISH法是金标准，但无法区分ROS1融合亚型，RT-PCR可检测多个融合伴侣，NGS可以检测任何融合伴侣。免疫组织化学（IHC）无法区分ROS1野生和重排。

AB-106

2019年9月20日，葆元生物医药科技（杭州）有限公司在厦门CSCO2019大会上以壁报和大会报告形式公布了新一代强效、高选择性ROS1/NTRK双靶点抑制剂AB-106临床前研究及I期临床研究结果。

AB-106（曾用研发代码：DS-6051b）是针对ROS1和NTRK的高选择性强效酪氨酸激酶抑制剂，临床前研究显示：AB-106可以高效抑制 ROS1、NTRK1、NTRK2 和 NTRK3。AB-106 对克唑替尼的主要耐药突变位点-ROS1 G2032R 具有高效抑制作用。同时AB-106可以有效抑制CD74-ROS1野生型及CD74-ROS1 G2032R，其效力与同类药物恩曲替尼（Entrectinib）或劳拉替尼（Lorlatinib）相当(野生型中)或更好(G2032R突变中)。