卵子捐赠与供／受卵相关问题的中国专家共识
背景与目的
供卵体外受精－胚胎移植(IVF-ET)技术，是指在女方由于卵巢储备功能衰竭或其他遗传疾病等原因不能获得或使用自身卵子的情况下，借助辅助生殖技术，从第三方卵子捐赠者处获取卵子，与丈夫精子在体外受精，形成胚胎后移植回女方宫腔内的过程。我国《卫生部关于修订人类辅助生殖技术与人类精子库相关技术规范、基本标准和伦理原则的通知》（卫科教发〔2003〕176号)和《卫生部关于印发人类辅助生殖技术与人类精子库校验实施细则的通知》（卫科教发〔2006〕44号)中明确规定接受卵子赠送的适应证包括：①丧失产生卵子的能力；②女方是严重的遗传性疾病携带者或患者；③具有明显的影响卵子数量和质量的因素。Brinsden在Text-bookofinvitrofertilizationandassistedreproduc-tion(第3版)中将反复IVF失败的患者列入其中。
不孕症发病率在本世纪逐年升高；伴随着社会、经济、环境的变化，女性生育年龄普遍推迟；再婚、各种原因丧失子女人群增加，2010年第6次全国人口普查显示，我国30～64岁女性中各种原因丧失子女者达67万人，平均年龄44岁，其中45～59岁者占38.28%。2016年1月1日起，二孩政策全面开放，有生育要求的高龄女性群体相应增加。此外，卵巢早衰、遗传性疾病等特殊疾病，多方面因素共同导致供卵IVF-ET需求逐步上升。
2012年欧洲行供卵IVF-ET周期共计25187个，占IVF/ICSI的4.5%。据美国疾控中心辅助生殖技术(ART)监控系统数据显示，2000～2010十年间美国每年供卵IVF-ET周期占所有ART周期比例均超过10%，并呈稳步攀升趋势，受卵者平均年龄41岁。我国供卵IVF-ET周期由于受卵子来源的限制，所占ART周期的比例较低，据中华医学会生殖分会ART上报系统（网址http:∥59.110.12.46)数据显示仅占0.25%。据统计，我国每年有上万名妇女需要赠卵助孕完成生育难题，但每年能够接受到供卵的人群仅有数百人；85%～95%需要赠卵治疗的女性由于没有捐赠来源而无法获得治疗。由此可见，我国需要供卵的群体是一个巨大的群体，卵子缺乏是困扰辅助生殖的治疗难题，急需大家共同探讨在卵子分享模式基础上，适当调整捐赠条件来缓解卵源紧张。
此外，受卵者的生育风险随年龄增长逐渐增加。高龄受卵者的自身健康问题随年龄增长而增多，受孕后面临的妊娠期、围产期并发症及母婴风险明显升高，并需面临一系列心理与经济挑战。然而约60%以上的受卵者年龄超过40岁，且对高龄妊娠的风险缺乏足够的认识和准备，因此加强高龄受卵者助孕前评估并设定适当的年龄上限十分必要。
作为当前医疗实践中较常用的指导性文件，高质量的专家共识是大规模降低医疗成本和患者负担、改变医疗资源分布不均的有效工具，是规范医疗行为和提高医疗服务整体水平的重要手段。中华医学会生殖医学分会为此提出辅助生殖技术中“卵子捐赠与供／受卵相关问题的中国专家共识”，以期为从事辅助生殖及女性不孕症诊疗的医务工作者提供科学、具体的指导，并随着临床诊疗方法的提高和循证医学证据的完善，本共识也将不断修订更新。
方法
本专家共识的设计与制订步骤参考2014年发布的《世界卫生组织指南制订手册》，及2016年中华医学会发布的“制订／修订临床诊疗指南的基本方法和程序”，结合我国具体情况与临床实践，参照牛津循证医学中心的证据分级水平及推荐依据，并参考国内外相关规定及医学研究结果，对目前学术界公认的治疗方法进行归纳总结，并征求相关学科专家意见，进而达成专家共识。美国牛津循证医学中心的证据分级水平及推荐依据：A级证据：具有一致性的、在不同群体中得到验证的随机对照临床研究、队列研究、全或无结论式研究、临床决策规则；B级证据：具有一致性的回顾性队列研究、前瞻性队列研究、生态性研究、结果研究、病例对照研究，或是Ａ级证据外推得出的结论；C级证据：病例序列研究或B级证据外推得出的结论；D级证据：没有关键性评价的专家意见，或是基于基础医学研究得出的证据。
01
共识发起和支持单位
按照中华医学会共识制订要求，本共识由中华医学会生殖医学分会发起，管理与伦理学组组织和撰写。
02
共识注册与计划书撰写
专家共识已在实践指南注册平台(GlobalPrac-ticeGuidelinesRegistryPlatform,http:∥www.guidelines-registry.cn)国内版进行注册，读者可联系该注册平台索要计划书。
03
共识范围
该专家共识拟定题目为“卵子捐赠与供／受卵相关问题的中国专家共识”。该共识适用于诊治女性不孕症的医疗机构。共识的使用人群为从事生殖医学的医务工作者（包括临床医师、临床药师和护师）。共识的目标人群为接受供／受卵治疗的女性。
结果
本共识共包含8条建议，主要包括卵子捐赠的基本规范及伦理原则、供卵者的年龄限定、冻卵捐赠的技术要求及风险、受卵者的年龄上限及助孕前评估等领域。
共识建议1.1
遵照卫科教发〔2003〕176号文件和卫科教发〔2006〕44号文件规定“赠卵者仅限于接受人类辅助生殖治疗周期中取卵的妇女”，并参照供精者筛选程序和健康检查及管理，严禁任何形式的商业化赠卵和供卵行为。
我国《卫生部关于修订人类辅助生殖技术与人类精子库相关技术规范、基本标准和伦理原则的通知》（卫科教发〔2003〕176号)和《卫生部关于印发人类辅助生殖技术与人类精子库校验实施细则的通知》（卫科教发〔2006〕44号)中规定：赠卵者仅限于接受人类辅助生殖治疗周期中取卵的妇女；为保障赠卵者的切身利益，应当在其每周期取获卵总数20个以上，并保留15个以上的基础上进行赠卵；应当在赠卵者对所赠卵子的用途、自身权利和义务完全知情同意的基础上进行；对赠卵者应参照供精者筛选的程序和标准进行相关的健康检查及管理；对实施赠卵技术而获得的胚胎必须进行冷冻，对赠卵者应在半年后进行艾滋病抗体和其他相关疾病（包括感染性疾病如乙肝、丙肝、梅毒等）的检查，获得确定安全的结果后方可解冻相关胚胎；对接受赠卵的患者要依据病情和就诊时间进行排队；严禁任何形式的商业化赠卵和供卵行为；每位赠卵者最多只能使５例妇女妊娠；赠卵的临床随访率必须达100%。这在一定程度上保证了配子捐赠的安全性，但也在一定程度上限制了卵子的来源。
目前国际上卵子捐赠的模式有无偿捐赠模式、买卖模式（商业化）和卵子分享模式（我国）。在英国，捐赠是无偿的，即“禁止出售配子”，但可以获得如误工费、交通费等合理的费用；在美国，有报酬的卵子捐赠是合法的，此乃商业化行为。然而，在许多国家卵子捐赠是被禁止的，如奥地利、孟加拉国、埃及、德国、日本、约旦、摩洛哥、挪威、葡萄牙、瑞士和土耳其。为安全合理地实施人类辅助生殖技术，保障个人、家庭及后代的健康和利益，我国在医疗实践中禁止商业化供卵模式，采用卵子分享的赠卵模式。规定供卵只能是以捐赠助人为目的，禁止买卖，但是可以给予捐赠者必要的误工、交通和医疗补偿。
共识建议1.2
接受人类辅助生殖技术助孕治疗的妇女，在获卵数达到15枚自用前提下，超出的卵子可建议捐赠；可采用新鲜卵子捐赠，但必需将胚胎冷冻保存半年后对赠卵者检测HIV，检测阴性方可解冻移植；或将捐赠卵子冷冻保存，待自行完成生育意愿后，检测HIV阴性方可再将剩余冻存的卵子捐赠他人助孕。
为保证赠卵者切身利益，2003年我国卫生部规定在保留15枚自用的基础上方可进行卵子捐赠。英国剑桥BournHall诊所建议获得8枚以上卵子的夫妇，在充分知情同意后可实施卵子捐赠。据英国人类受精与胚胎学管理局(HFEA)统计，2008～2010年英国共有51个赠卵周期，平均获成熟卵子数8.4枚，分析发现赠卵者与同期匹配的非赠卵者活产率无显著差异，赠卵并不会降低自用的活产率。英国HFEA大样本队列研究发现获卵数为15枚时活产率最高，获卵数超过15枚或可用胚胎超过4枚不增加活产率。因此，本共识建议接受人类辅助生殖技术助孕治疗的妇女，在获卵数达到15枚自用前提下，超出的卵子捐赠；可采用新鲜卵子捐赠，但必需将胚胎冷冻保存半年后对赠卵者检测HIV，检测阴性方可解冻移植；或将捐赠卵子冷冻保存，待自行完成生育意愿后，检测HIV阴性方可再将剩余冻存的卵子捐赠他人助孕。
需要注意的是，关于玻璃化冷冻对卵子和胚胎质量的影响存在争议。有研究认为玻璃化冷冻过程不影响卵母细胞的受精率和发育潜能，可以获得与新鲜卵子相似的临床结局，不增加新生儿的出生缺陷风险；也有研究认为冷冻卵子显微受精后胚胎质量下降，囊胚形成率降低，从而影响妊娠结局。据2015年新英格兰杂志报道：年龄也是影响卵子冷冻复苏成功率的关键因素。一项小型前瞻性研究表明在年龄30～36岁中，卵子复苏后的活产率为8.2%(12.1个卵子获得一个活产)，而在36～39岁中卵子复苏活产率为3.3%(每29.6个卵子可以获得一个活产）。另有多中心观察性研究发现，年龄每增加1岁，卵子复苏后的活产成功率下降约7%。并且，玻璃化冷冻技术临床应用至今为时尚短，现有活产数据不能有效地排除冷冻卵子对新生儿的影响，因此其安全性和对子代的远／近期影响仍不明确。由于卵子玻璃化冻融技术仍可能存在一定风险，临床应用仍需谨慎。
共识建议1.3
实施卵子捐赠的生殖中心需具备成熟的卵子玻璃化冻融技术。
目前，随着IVF-ET技术的提高，部分患者移植1～2次优质胚胎后即成功受孕，即使考虑生育二孩，也仍有很多剩余胚胎被浪费，其保存和处理也是试管婴儿技术中颇具争议的一大难题。同时，因为无法预知受精和妊娠的情况，愿意进行新鲜卵子捐赠的患者甚少。因此，卵子冷冻后再捐赠卵子可以避免卵子的浪费，而且可以度过传播性疾病的窗口期，同时增加了操作的灵活性，可能是解决卵源紧张的有效措施之一。
玻璃化冻融技术使用更高浓度的冷冻保护剂、二甲亚砜(DMSO)和乙二醇(EG)，造成细胞极度脱水。为减轻毒性需尽量减少暴露时间，冷冻速度应达到-1500℃/min直到-20000℃。与慢速冷冻相比，玻璃化冷冻可以最大程度地减少冰晶形成，提高卵子复苏率、受精率及妊娠成功率。近年来，随着玻璃化冻融技术的应用和发展，卵母细胞的冷冻复苏成功率显著增加。据2013年美国生殖学会(ASRM)成熟卵子冷冻指南报道：多项研究显示卵子玻璃化冷冻复苏成功率为90%～97%,受精率为71%～79%,种植率为17%～41%,临床妊娠率为36%～61%，每个卵子复苏的临床妊娠率为4.5%～12%。一项西班牙大型随机对照临床试验纳入600例受卵者，对使用冻卵和鲜卵助孕进行了比较，发现两组的受精率(74.2%vs.73.3%)、种植率(39.9%vs.40.9%)以及临床妊娠率(50.2%vs.49.8%)差异均无统计学意义。２０１３年美国生殖学会颁布的指南中正式将卵母细胞的玻璃化冻融技术纳入辅助生殖技术的临床应用。
共识建议1.4
为保障卵子及胚胎质量，卵子共享赠卵者年龄建议在20～35岁之间。欧盟规定卵子捐赠者年龄为18～36岁；我国香港特别行政区《生殖科技及胚胎研究实务守则》规定卵子捐赠者年龄在35岁以下；我国台湾地区《人工生殖法》规定卵子捐赠者年龄20～40岁。女性卵巢储备功能随年龄增加逐渐下降，据ASRM报道，女性生育力自32岁起下降明显，37岁后下降更为迅速。并且，35岁以后由于卵子及胚胎非整倍体发生率逐渐增加，女性自然流产率显著升高。据2008年加拿大妇产科学会指南报道:35～44岁的妊娠女性自然流产率为40%,45岁以上高达60%～65%。对于进行辅助生殖的女性，研究发现35岁以上年龄每增加1～2岁，其IVF活产率约降低10%，流产率约增加10%。因此，建议赠卵者年龄设定20～35岁。
共识建议1.5
基于辅助生殖技术的发展及成熟，建议受卵者接受卵子捐赠数目为3～5枚。辅助生殖技术不断发展。据报道,目前ICSI受精率约70%～82%，正常受精后卵裂率超过90%，而59.4%～73.4%卵裂胚胎可发育成可移植胚胎，每3～4枚成熟卵子即可形成1～2枚可移植胚胎。2006年开始英国HFEA采取卵子分享模式，其规定：赠卵者可以享受补贴，赠卵者获卵数≥6枚时，可以选择捐出一半的卵子，而获卵数≤5枚的供卵者可保留自己所有的卵子，亦可以享受补贴。2003年比利时的研究发现，将赠卵者资格从获卵数量12个降低到8个，并不降低赠卵者与受卵者的妊娠率。2007～2011年中国回顾性队列研究显示获卵数为0～5枚时，平均形成可移植胚胎2枚，累积活产率为35%。随着辅助生殖技术的发展成熟，美国回顾了近3年的新鲜和冷冻卵子捐赠周期结果，显示单胚胎移植的活产率分别可达53.7%和46.5%。
2013年美国一生殖中心回顾了1070个供卵IVF周期发现，当受卵者有多余冻胚时，返回要求再次移植者仅占40%，其中新鲜周期成功怀孕者要求再次移植率更低，约25%。供卵IVF周期的胚胎利用率低于预期，这不仅造成了胚胎浪费，也增加了供卵者的卵巢过度刺激等并发症的风险。因此基于辅助生殖技术的发展及成熟，本共识建议受卵者接受卵子捐赠数目为3～5枚。
共识建议2.1
受卵者胚胎移植时年龄不应超过52岁。
● 规定IVF年龄／受卵者年龄上限的主要国家和地区：ASRM伦理委员会规定，年龄>45岁的受卵者在胚胎移植前必须进行全面彻底的医学评估，若存在增加或加重妊娠期风险的情况，则坚决反对移植。因为美国女性平均绝经年龄为52岁，所以年龄>55岁的女性一般不鼓励进行任何辅助生殖治疗。以色列法律允许18～54岁的不孕女性申请供卵。在法国，由于卵子来源稀缺，年龄<43岁的女性可在法国的生殖中心接受供卵，费用由社保覆盖；年龄≥43岁的女性不能在本国的生殖中心申请供卵，可在法国境内的外国生殖中心进行申请。澳大利亚禁止在自然绝经年龄(通常为52岁)后做IVF。比利时(在医保覆盖下)对年龄≥43岁的女性不再提供IVF治疗。西班牙对年龄≥50岁的女性不再施行IVF-ET。中国香港地区规定受卵者年龄在55岁以下，但须进行严格的健康检查以确保其能承受妊娠并能承担后代抚养。中国大陆对受卵者年龄尚无明确规定。
● 高龄对助孕及母婴结局的影响：供卵助孕的成功率随着受卵者年龄的增长不断下降。美国大型回顾性研究纳入2008～2010年27959个供卵周期,按照年龄分为≤34岁、35～39岁、40～44岁、45～49岁、≥50岁五组,比较各组的妊娠结局。研究结果显示：45岁以下的供卵妊娠率趋于平稳，45岁以上的受卵者种植率、临床妊娠率、活产率均显著下降。研究者进一步对45岁、46岁、47岁、48岁、49岁的患者进行了比较分析，发现48岁以上的受卵者种植率、活产率显著降低，可见年龄≥48岁的高龄受卵者妊娠结局受损更为明显。
高龄受卵者受孕后面临的妊娠期、围产期并发症及母婴风险明显升高。2013年7月至2014年6月英国产科监控系统认证(UKOSS)下的队列研究纳入同一医院生产的女性，按生产时年龄≥48岁(高龄组)和<48岁(对照组)进行分组，比较两组的妊娠结局及产科并发症。结果发现高龄组相比对照组：超重、肥胖比例升高；初产妇占比高、既往疾病发生比例升高；试管婴儿助孕及多胎妊娠比例升高。年龄≥48岁女性更易发生妊娠期并发症，包括妊娠期高血压疾病(PIH)、妊娠期糖尿病、产后出血、剖宫产、医源性或自发性早产等。美国45名通过赠卵周期成功妊娠的高龄女性(50～63岁)，其中妊娠高血压发生率35%，妊娠糖尿病发生率20%，剖宫产率高达78%。55岁以上组与50～54岁组受者比较，50～54岁组妊娠高血压发生率为26%，55岁以上组可达到60%。
● 女性绝经年龄与平均寿命：我国女性平均绝经年龄为49.5岁。女性围绝经期面临着不同程度的潮热、多汗、失眠、情绪易波动，甚至心慌、胸闷、头晕等躯体不适及精神压力；绝经后性器官萎缩，第二性征逐渐消失，并且易出现骨质疏松及心血管、泌尿生殖系统等疾病，对其本身的身体和心理压力均是较大的挑战。故从女性生理的角度考虑，不建议已自然绝经女性接受供卵助孕。
据报道，目前我国女性平均预期寿命为80岁，通常健康状况的寿命较平均寿命低10岁，健康存活年龄70岁。孩子出生后，按18岁成人算，父母双方至少还需有18年健康状态下的寿命，故建议将受卵者胚胎移植时年龄限制在52岁。
共识建议2.2
受卵者助孕前需进行身体和心理健康的评估。
约60%以上的受卵者年龄超过40岁，并对高龄妊娠的风险缺乏足够的认识和准备。受卵者自身的健康问题随年龄增长而增加，如高血压、心血管疾病、糖尿病、肝肾功能损害等。子宫肌瘤、瘢痕子宫、子宫内膜病变等妇科疾病发生风险增高。高龄受卵者还需面临一系列心理挑战。申请受卵者多有各种原因丧失子女、迟婚、再婚经历，自身可能存在一定的心理障碍；母亲与孩子的年龄差距过大，儿童期碰撞老年期，易引发过度溺爱；高龄女性的配偶往往也年龄较大，故存在孩子成人前父母一方或双方去世的风险，这将是对儿童或青少年成长过程中最致命的打击之一。此外，受卵者年龄的设定应考虑其社会经济状况，后代的成长与教育需要足够的经济保障，以及父母时间、精力的持续投入。因此在妊娠前应认真考虑子代的抚养问题，慎重评估高龄受者的心理状态和经济能力，同时应评估受者伴侣的年龄和健康状况。
美国ASRM指出：（1）卵子捐赠已成为治疗高龄不孕的一种可行方法，且有较高妊娠率；（2）高龄生育增加产科不良事件与结局的发生风险，尤其与手术分娩、高血压疾病、妊娠期糖尿病及围产儿死亡相关；（3）高龄女性在接受卵子捐赠前应当进行全面的医疗检查，尤其是心血管系统及代谢状况，也需进行心理社会评估以确定是否有足够的条件支持其扶养孩子到成年；（4）高龄女性妊娠前应对与怀孕有关的医疗风险进行详细咨询，咨询时应当有高危产科医生的参与；（5）不支持有增加产科和新生儿风险的高危因素（如高血压、糖尿病等）妇女行接受赠卵的ＩＶＦ－ＥＴ；（6）目前关于母体和胎儿安全性的数据有限，且抚养孩子到成年是一个长期过程，需要充分的心理、社会支持，因此５５岁以上的受卵女性即使没有潜在的自身疾病，也应当进行劝阻；（7）高龄妊娠多胎妊娠风险极高，因此，高龄女性应首选选择性单胚胎移植；（8）高龄女性及夫妇进行咨询应包括孩子的近期及远期抚养问题，配偶的年龄和健康也应当考虑在内；（9）基于安全及长远的考虑，拒绝为高龄女性提供助孕在伦理上是允许的。
共识建议2.3
受卵助孕周期建议采取选择性单胚胎移植。
据2016年系统回顾报道，在单胎及双胎妊娠中，供卵周期的妊娠期高血压、子痫前期的发生率增高，早产、低出生体重儿发生率增加，且在双胎妊娠中更为明显。近期法国的单中心、回顾性研究比较了2006年1月至2015年1月间受卵者年龄≥50岁和45～49岁两组的产科、新生儿结局，双胎妊娠相比单胎妊娠PIH及胎儿宫内生长受限发生风险均增高。此外，已有多项研究显示供卵周期的PIH发生风险显著升高，建议将供卵作为PIH的独立危险因素，加强孕前及孕期监护与管理。2012年比利时的单中心、回顾性研究显示：供卵周期是妊娠早期阴道流血、PIH的相关危险因素，且与自卵周期相比新生儿早产率显著升高。高龄是PIH的重要混杂因素，对此Jeve等在供卵与自卵周期中进行了年龄匹配的回顾性队列研究，结果仍然显示接受供卵受孕的女性PIH发生率显著增高。相关胎盘病理研究发现：受卵者的慢性绒毛膜炎、不明原因绒毛膜炎发生率增加，绒毛周围纤维蛋白、缺血性改变／坏死和绒毛血栓比例升高。这些现象可能与供卵妊娠中的异源性胚胎引起母胎界面免疫活性增加有关。
可见与常规IVF/ICSI相比，供卵周期的妊娠期并发症增多、新生儿结局较差，尤其是双胎妊娠结局。根据美国疾控中心ART监控系统2000～2010年供卵数据显示，足月单胎活产在<35岁受卵者与35～37岁、38～40岁、41～42岁、43～44岁、≥45岁各年龄段受卵者获得良好产科结局(出生体重≥2500g)的比例无显著差异。英国大样本队列研究发现女性年龄≥48岁PIH风险显著升高，然而对产次、多胎妊娠等混杂因素进行校正后，PIH风险与<48岁女性相比无显著差异。因此，为尽可能减少孕期并发症及潜在风险，本共识建议对高龄受卵者助孕采取选择性单胚胎移植。
结语
本共识根据目前已发表的研究论文、参照国内外对卵子捐赠的立法、相关规定以及共识专家的意见制订，同时结合我国目前的现状及需求，提出8条建议，并对每条建议进行了解释说明。然而，共识专家组也意识到，我国目前尚无关于卵子捐赠和卵子冷冻的管理规范及标准化流程，仅靠生殖医学中心与患者的一纸“知情同意书”来约束双方的行为存在诸多隐患，非医学指征的卵子冻存和使用易产生变相买卖、技术滥用及管理困难。我们呼吁生殖医学、法律、伦理界应该对此进行讨论，尽快完善我国现有政策，健全法律法规，建立长效监管体系，加强生殖伦理委员会的监督作用，保证辅助生殖技术的长期、健康发展。
参与编写专家：孙贻娟、冒韵东、郭艺红、靳镭、杨业洲、李洁、王晓红、胡蓉、王蔼明、马艳萍