中国人群数据公布：重磅靶向药奥希替尼刷新肺癌治疗“上限”

对国内肺癌患者来说，有一个必知的抗癌药家族-EGFR抑制剂。作为肺癌的“黄金”突变，EGFR是发展最快、药物最多的抗癌靶点之一，包括4款一代药、2款二代药、2款三代药。
传统上，EGFR突变阳性患者都是按照一代药+三代药的1+3模式用药，也就是一代药耐药了，如果EGFR T790M检测阳性，就可以使用三代药奥希替尼。不过，近年来随着更多临床数据的发布，大家发现EGFR突变阳性患者可以直接使用三代药奥希替尼。尤其值得一提的是FLAURA全球研究数据提示：晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者，一线接受奥希替尼治疗的中位总生存期高达38.6个月。
不过，FLAURA研究是一个全球III期临床试验，包括了各国人群。而对于中国肺癌患者来说，我们更关心的是：在亚裔人群或者是我们中国人群中，奥希替尼的数据会有什么不同？
从既往AURA3研究中看出，亚裔人群二线应用奥希替尼的获益是明显优于非亚裔人群，那么对中国EGFR突变阳性肺癌患者来说，一线直接使用奥希替尼治疗的数据到底如何？庆幸的是，在今年的ESMO会议中，FLAURA研究中国队列最终OS结果公布，与FLAURA全球数据获益方向一致。
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FLAURA全球研究
中位生存期超3年
FLAURA研究是一项随机、对照、双盲、国际多中心的III期临床研究，共纳入556名既往未接受任何治疗的局部晚期或转移性EGFR突变阳性的NSCLC患者，旨在评价奥希替尼与当前标准EGFR-TKI方案（吉非替尼或厄洛替尼）的有效性与安全性。主要研究终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括OS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解深度和安全性等。研究数据显示：

  • 在无进展生存期方面：奥希替尼较标准EGFR-TKI治疗显著延长了PFS 8.7个月（18.9个月 vs. 10.2个月，HR=0.46）;

  • 在总生存期方面：奥希替尼组比较标准EGFR-TKI组，其中位OS分别为38.6个月（95% CI 34.5-41.8）和31.8个月（95% CI 26.6-36.0），延长了6.8个月，两组具有显著性差异（HR=0.799；95% CI 0.641-0.997，P=0.0462）。

因此，奥希替尼成为首个在一线单药治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC中获得OS数据超过3年的EGFR-TKI药物。
基于奥希替尼在FLUARA研究中的优秀表现：美国食品和药物管理局（FDA）于2018年4月批准奥希替尼用于一线治疗EGFR突变（外显子19缺失或外显子21 L858R突变）的转移性NSCLC患者，开启了奥希替尼在肺癌靶向治疗的风云之路。
2019年8月，我国药品监督管理局也批准奥希替尼用于EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗。
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FLAURA中国队列OS数据
与全球研究获益一致
为了进一步确认奥希替尼一线用药在中国人群中的疗效和安全性，FLAURA研究在国内拓展了入组人群，其研究设计与全球研究一致：所有患者按1:1随机接受奥希替尼80mg PO QD治疗（n=71）或标准EGFR-TKI治疗（厄洛替尼或吉非替尼，所有中国研究中心选择了吉非替尼250mg POQD，n=65）。
主要研究终点是研究者评估的PFS，次要研究终点包括总生存期（OS）、客观反应率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、安全性、患者报告结局（PROs）及中枢神经系统PFS（CNS PFS）。
特别的是，中国队列人群共包括了在中国大陆地区招募的136名患者，其中19例纳入了全球队列结果分析，剩余117例是在全球队列之后继续招募入组。
在2018年的世界肺癌大会中，FLAURA中国队列研究数据公布，达到主要研究终点：奥希替尼相比标准EGFR-TKI的PFS延长了8个月，分别为17.8个月和9.8个月，疾病进展或死亡风险降低44%。
在今年的ESMO中，FLAURA中国队列研究的OS结果公布，奥希替尼和标准EGFR-TKI的中位OS分别为33.1个月和25.7个月[2]，HR=0.85，疾病死亡风险降低15%。从结果来看，奥希替尼较标准EGFR-TKI有显著的OS获益，延长了7.4月。
可能有的患者会有疑惑，为什么全球的OS是38.6月而中国数据只有33.1月？
如果我们对比两组患者的疾病情况，就能发现中国队列纳入的患者无论从PS评分，亦或是有全身转移情况的人群的比例都比全球研究人群更多，可以看出中国队列中纳入的患者整体状况较差，也从侧面一定程度上说明了OS数据略低于全球数据的原因。
因此，从中国队列的OS结果看出，中国患者数据基本与全球数据一致，进一步证实了奥希替尼在治疗中国EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者中的优势。
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安全性良好
不良反应可耐受
根据FLAURA全球研究结果，在安全性方面，奥希替尼组表现优异，奥希替尼组≥3级不良反应的发生比例为34%，标准EGFR-TKI治疗为45%，奥希替尼显示出比第一代TKI更好的耐受性。
而在中国队列中，奥希替尼的总体安全性与全球的数据基本一致。除了实验室指标相关的AE和疾病相关的AE比例更高外，无新的不良事件发生。奥希替尼组特别关注的重要不良事件比例更低，提示在中国人群中也有良好的药物耐受性。
所以，经过FLAURA全球研究结果和中国队列结果的双重验证，对国内EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者来说，一线可以考虑直接使用奥希替尼，安全性和疗效也更有保证。
同时，近期，奥希替尼也在早中期肺癌患者辅助治疗中取得了阳性结果，研究结果显示奥希替尼可以使肿瘤复发转移风险降低80%，期待未来奥希替尼有新的突破，让更多EGFR敏感突变患者受益。参考：告别化疗！肿瘤术后全新辅助疗法登场，大幅提升治愈率
参考文献：
[1]. SORIA J C，OHE Y，VANSTEENKISTEJ，et al. Osimertinib in untreated EGFR -mutatedadvanced non -small-cell lung cancer ［J］.N Engl J Med，2018，378（2）：113-125.DOI：10.1056/NEJMoa1713137,
[2]. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survivalwith Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020Jan 2;382(1):41-50. doi: 10.1056/NEJMoa1913662.
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