免疫治疗 | 肿瘤免疫治疗为啥能实现“长生存”？

正常状态下，人体的免疫细胞，例如T细胞，可对肿瘤细胞进行有效的识别与清除。通常免疫T细胞可通过3个关键步骤摧毁肿瘤：1. 识别（T细胞从抗原呈递细胞处接收到某种肿瘤特征的信号，从而被激活，产生效应T细胞）→2. 浸润（效应T细胞迁移并侵入肿瘤组织）→3. 清除（效应T细胞识别并清除肿瘤细胞）。

但是，病理状态时，肿瘤细胞可通过多种途径逃避免疫系统攻击。其中一个重要机制就是，肿瘤细胞可利用免疫检查点，例如PD-1/PD-L1途径抑制T细胞活性，从而逃脱攻击。

什么是免疫检查点呢？

人体免疫细胞T细胞及抗原呈递细胞表面存在一些分子，这些分子相互作用后可对免疫反应产生刺激性或抑制性信号，其中抑制性信号被称为免疫检查点，例如PD-1/PD-L1途径，或CTLA-4/B7-1途径。

正常状态下，免疫检查点通过抑制T细胞的活性，使正在进行的免疫反应控制在一定范围内，不要太剧烈，以防止对健康组织造成损伤。

PD-1/PD-L1或CTLA-4途径能防止损伤健康组织

而狡猾的肿瘤细胞利用了这一点，它们可以过度表达免疫检查点相关分子，如PD-L1或PD-L2，免疫检查点相关分子与T细胞表面的PD-1结合后抑制T细胞活性，逃避免疫系统的攻击。

过量PD-L1或PD-L2与T细胞的PD-1结合，使T细胞失效

免疫治疗

既然肿瘤的发生与我们的免疫系统关系如此密切，那么一定也能通过改善免疫来治疗肿瘤吧！那免疫治疗药物是怎样发挥作用的呢？免疫治疗与化疗究竟有何不同？

传统的化疗与靶向治疗是直接杀伤肿瘤细胞。而目前的免疫治疗药物主要是指免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1抑制剂，或CTLA-4抑制剂，是通过激活人体自身免疫系统来杀灭肿瘤，而非直接杀伤肿瘤本身。

当PD-1抑制剂与T细胞表面的PD-1 结合，或者PD-L1抑制剂与肿瘤细胞表面的PD-L1结合后，可解除PD-1/PD-L1免疫检查点对T细胞活化和增殖的抑制作用，从而恢复T细胞对肿瘤的杀伤功能。

PD-1/PD-L1抑制剂可重新激活免疫T细胞

长期疗效

听说免疫治疗可产生长期疗效，疗效究竟如何，与其作用机理有关系吗？

有随访时间较长的临床研究显示，PD-1单抗单药一线治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者5年总生存率可以达23.2%，而且PD-L1表达水平越高者疗效越好；PD-1单抗单药二线治疗也可以将晚期肺癌患者五年生存率提升至16%，其中鳞癌和非鳞癌NSCLC患者五年生存率相似。而已知传统化疗患者五年生存率往往低于5%。

免疫治疗作用持久，确实有其内在原因。

一是抗肿瘤免疫循环会不断重复：免疫系统持续识别和记忆肿瘤抗原，并随时间推移不断增强和扩大。

二是存在免疫记忆：一些T细胞分化为成熟记忆T细胞，提供长期免疫记忆保护。

免疫治疗药物

近年来免疫治疗药物异军突起，目前我国上市的用于肺癌治疗的免疫检查点抑制剂主要是两类，分别是PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。国外上市的用于肺癌的免疫检查点抑制剂还包括CTLA-4抑制剂。

从作用机制上来讲，不同类型的免疫检查点抑制剂有联合使用的机会，例如，CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂作用互补，可实现T细胞的持续活化。

CTLA-4抑制剂——可诱导新生抗肿瘤T细胞反应。它相当于我们开车时“踩油门”以产生速度，作用于免疫应答的较早阶段，上调T细胞活性同时帮助产生记忆T细胞。

PD-1抑制剂——可恢复T细胞抗肿瘤功能。它相当于我们开车时“松刹车”以恢复速度，作用于免疫应答的较晚阶段，在T细胞活化之后。

有随机III期研究证实，PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂一线治疗显著延长了PD-L1表达≥1%的晚期非小细胞肺癌患者的总生存（但目前CTLA-4抑制剂伊匹木单抗尚未在我国获批）。

免疫检查点抑制剂和化疗的联合使用也可以使患者获益，提高生存。从机理上来讲，化疗药物可以降低免疫抑制细胞的表达，从而间接增强T细胞的功能；化疗药物直接增强效应T细胞和NK细胞的活性；化疗药物增强肿瘤细胞免疫原性。

III期随机研究比如KEYNOTE-189、KEYNOTE-407等证实了联合治疗的有效性，而且不论PD-L1的表达如何均有生存获益。

总之，免疫治疗时代的到来给部分晚期肺癌患者提供长期生存的希望，肿瘤变成慢性病成为可能。