首个MET抑制剂上市 腺泡肉瘤特效药何时出现？
FDA批准首个c-Met抑制剂
5月6日，FDA批准诺华Tabrecta (capmatinib) 上市，用于治疗局部晚期或转移性MET外显子14跳跃（METEX14）突变的非小细胞肺癌NSCLC患者。
FDA同时批准了FoundationOne CDx（F1CDx）作为Tabrecta的伴随诊断产品。
卡玛替尼上市的信息要点：
1、治疗晚期非小肺癌
2、有MET基因14号外显子跳跃突变
3、ORR率68%，PR64%+CR4%
很明显，这是一款新的抑制剂类靶向药，是针对MET基因突变的首款。
因为在非小肺癌中，有MET基因14号外显子跳跃突变，属于驱动基因突变，免疫针PD1单抗，效果不佳，不及针对性靶向药的疗效。这情况与EGFR基因突变的肺癌是一样的情形。都需首选针对性的抑制类靶向药。
然而，专门针对MET的特异性抑制剂，始终没有开发出来。靠着别的抑制剂附带有MET靶点，就意味着，MET患者，要额外忍受不该承受的副作用。
比如，克唑替尼是抑制ALK\ROS\MET的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。250mg每天两次，是推荐剂量，肝毒性明显，间质性肺炎，心动过缓，视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。
急性呼吸窘迫综合症、心律不齐、呼吸困难、肺炎、非感染性肺炎、晕眩、肺栓塞、ILD、呼吸衰竭和脓毒血症。
克唑替尼的使用，还有许多禁忌，不宜与卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福布丁和圣约翰草等CYP3A强诱导剂合用。
MET基因和蛋白与腺泡肉瘤的关系密切
这个非小肺癌的新药，为什么会引起腺泡肉瘤的强烈关注？
虽然腺泡肉瘤，并没有MET的EX14外显子跳跃突变，但十个腺泡肉瘤，就有十个MET蛋白高表达。而蛋白是由基因转录而来，蛋白高表达，缘于基因扩增或转录过程的修饰性表达等原因。
腺泡肉瘤对这药的关注点，在于：不知道这个卡玛替尼，对MET表达上调，是否具有抑制作用？
如果有，则它也是腺泡肉瘤的药，如果没有，则它与腺泡肉瘤的药，还差一步。
c-Met（MET）是表达在细胞表面的受体，其配体为HGF（肝细胞生长因子，hepatocyte growth factor）。
大量研究显示，c-Met被过度激活，有可能会启动正常细胞向肿瘤细胞转化，并进一步带动其侵袭、转移、扩散等后续事件的发生。
细胞癌变的一个典型标志，是出现上皮-间质转化，epithelial- to-mesenchymal transition，而c-Met就被认为在其中起到了关键的驱动作用。
此外，c-Met基因也是肿瘤干细胞自我更新和克隆聚集重要的调控节点。
腺泡肉瘤的研究中，曾经丢下一个课题，一直未解：
在腺泡肉瘤中，发生基因TFE3-ASPL的非平衡错误融合后，c-Met受体及其下游效应器如AKT和ERK，均被激活。
而且发现编码c-Met受体（MET）的基因是ASPL-TFE3融合基因的转录靶点。TFE3上调其基因的表达，使c-Met蛋白的表达增加。
已经证明，c-Met受体和下游信号的激活，促进血管生成，肿瘤细胞增殖存活、游离和侵袭，这都促进了ASPS的进展。因此，c–Met基因的研究值得进一步深入和关注。
美国FDA批准的这款MET基因抑制剂靶向药，令人想起当年ARQ197，试治腺泡肉瘤的小规模临床试验：
ARQ197，Tivantinib，也曾被称为是MET抑制剂。
在2009年的ASCO年会上，公布的数据显示，MET抑制剂试治腺泡肉瘤，CR+PR+SD之和，也就是疾病控制率，高达80%。
对MET抑制的研究，同时也带动了对ERK和AKT的研究，这都是腺泡肉瘤肿瘤产生过程中的关键信号通路。
无奈，Tivantinib这个MET抑制剂，看不上腺泡肉瘤，市场太小，人群太少，总是想去进攻肝癌，试治肝癌的III期临床试验失败后，Tivantinib折戟沉沙。
从此江湖上，再没有MET抑制剂成功的消息。直到本次，美国FDA批准卡玛替尼上市。
肿瘤中，MET的高表达，就无药可抑制吗？不但是肝癌的问题，也是腺泡肉瘤苦等的希望。
如果有MET特效抑制剂，也许就改变了腺泡肉瘤当前的治疗局面：或可在一出现肺转移时，就早早地使用MET抑制剂，联合抗血管类靶向药（如安罗替尼或帕唑帕尼），双靶联合，压制肿瘤的进展。
如同恶性黑色素肉瘤中著名的双靶联合（达拉+曲美），令BRAF基因突变患者，百分之七八十有效缩小，百分之十三直接治愈。
腺泡肉瘤，一直在呼唤着：MET高效抑制剂，ERK高效抑制剂，AKT高效抑制剂，TFE3-ASPL融合抑制剂。
腺泡肉瘤病友，强烈呼吁医药研发者关注一下腺泡肉瘤，这虽然是一百四十万分之一发病率的罕见肉瘤，但发病的对象，往往是年轻人，尤其是刻苦用功的在校女学生！
行文至此，就懂了：MET抑制剂对腺泡肉瘤可能是特效药，而MET的特异性靶向药还没有，今次首次出现了MET基因突变中特定突变的靶向药上市。所以，在一直伸颈翘望的腺泡群体和家属们中，引发了骚动。
MET特异性抑制剂，有可能是腺泡肉瘤的特效药，MET与TFE3在同一细胞信号通路上，抑制MET，有可能一招制瘤，令腺泡肿瘤细胞无法存活。
本次美国诺华的卡玛替尼capmatinib 上市，是针对MET的14号外显子跳跃突变，不能针对所有MET突变，比如扩增。腺泡肉瘤，是MET蛋白高表达。卡玛替尼能否抑制MET高表达？不可得知。
MET基因转录MET蛋白，虽然卡玛替尼显然不是广谱的MET抑制剂，而只是MET抑制剂中的一种，但是第一次有药能抑制MET，尽管只能抑制MET基因突变中的特殊的一种情况，但已带来了希望。
腺泡肉瘤，显然不符合这药当前的官方适应症范围，它要求MET基因第14号外显子跳跃式突变，但是，这药离腺泡肉瘤的特效药，已经摸近了一步。在这药的药理上，再下点功夫，搞成广谱性的MET抑制剂靶向药，腺泡肉瘤就可能有针对性的特效药了。
只要能高效而特异性地抑制MET过度表达，即使不能一药治愈，很有可能让腺泡肉瘤变成慢性病。因为腺泡肉瘤，长肿瘤的过程，有一个关键的步骤：就是TFE3与ASPL发生错误基因融合后，立马上调MET蛋白表达，然后才有后续的步步异常，直至肿瘤细胞出现。
MET蛋白过度表达，是腺泡肉瘤长出肿瘤的关键步骤过程之一。如果用药压制住这个过程，肿瘤可能就长不出来了，这个药，就是MET抑制剂靶向药。
此外，肺癌中的一项研究，也在进军MET抑制剂。EGFR突变的非小肺癌，一二代EGFR靶向药耐药后，约有10%左右的患者，出现MET基因扩增，即使一上来就使用三代靶奥希替尼，耐药后也有15%左右的患者，出现MET基因扩增。
MET基因扩增，成为非小肺癌 EGFR-TKI耐药的主要原因之一。肺癌不得不研究MET基因扩增，这为腺泡肉瘤的MET过表达，提供了借鉴甚至直接的药物。
NCT02143466多中心1b期临床研究，沃利替尼可以抑制MET扩增，与EGFR抑制剂奥希替尼联合，300mg+80mg，治疗EGFR耐药/MET扩增 局部晚期或转移性非小肺癌，疗效惊人。ORR率达30%，有效率达到64%-65%，PFS延长2.25倍。说明双靶方案在多线使用后仍然有一定的疗效，沃利替尼能延缓奥希替尼耐药时间。
沃利替尼Volitinib，预计今明年也会申请上市，估计也将是用于治疗MET外显子14缺失的非小细胞肺癌。
腺泡肉瘤，关注MET特异性抑制剂，有道理，有盼头。首个MET抑制剂靶向药上市，腺泡肉瘤特效药何时出现？