Turning Point Therapeutics：以第四代ALK抑制剂，突围靶向抗癌药红海市场【海外案例】
海外的优秀企业一直是我国创业者的重要学习方向。岁末年初，动脉网对2019年海外融资排名前30的医疗企业，进行深度分析，以海外案例的形式呈现给读者，希望能够帮助投资机构寻找合适的方向，帮助投资者找到学习的对象。
抗癌药市场，向来都是全球各大药企的必争之地。前有罗氏（Roche）、新基医药（Celgene）、百时美施贵宝（BMS）老牌三巨头夺取地盘先机，后有吉利德（Gilead）、礼来（Eli Lilly）、克洛维斯（Clovis）等企业争相涌入赛道抢食份额。
而在这群雄争霸的战场中，一家仅成立六年时间的抗癌药物研发初创公司却凭一己之力杀出重围，夺得了属于自己的一席之地。
2019年4月，这家名为Turning Point Therapeutics（以下简称为“TP Therapeutics”）的公司正式在美国纳斯达克市场挂牌上市，开盘首日涨幅逾50%，募资总额达1.92亿美元。
从名不见经传到备受资本市场青睐，TP Therapeutics的背后到底有着怎样的团队和研发策略，其未来的发展方向又在何方？带着这些问题，接下来不妨和动脉网一道一探究竟。
“抗癌药神”的攻坚克难之路
若要理解TP Therapeutics的成功，那就不得不讲讲其创始人之一兼首席科学官崔景荣（J. Jean Cui）的故事。
TP Therapeutics管理团队，左二为崔景荣博士
据《柳叶刀》杂志公布的2016全球疾病负担研究数据显示，癌症已经发展成为人类生命的第二大杀手，而肺癌更是世界上是发病率最高的肿瘤，也是癌症死因之首。在此情况下，无数科学家竞相走上了抗癌之路，崔景荣就是其中一员。
在美国俄亥俄州立大学获得有机化学博士学位的崔景荣，毕业后进入制药巨头辉瑞（Pfizer），领导肿瘤药物研发长达14年的时间。任职期间，她主导开发出了肺癌精准医疗的第一款新药克唑替尼（Crizotinib，商品名“赛可瑞”Xalkori）。
据悉，2011年以前，那时克唑替尼还未获得FDA批准，治疗肺癌的方法还多数停留在化疗上，数十年没有明显的疗效提升。而克唑替尼的诞世大大提高了携带ALK（anaplastic lymphoma kinase，间变性淋巴瘤激酶）基因变异患者的癌症控制，开创了非小细胞肺癌精准医疗的先河，崔景荣也因此荣获2011年的辉瑞创新奖以及第38届美国年度国家发明奖（National Inventor of the Year）。
克唑替尼之外，崔景荣还曾参与舒尼替尼（Sutent）的研发，c-MET特异性抑制剂PF-04217903的制造，以及第三代ALK抑制剂洛拉替尼（Lorlatinib，2017年获FDA批准）的设计。无数成就加身的情况下，有媒体甚至曾将她誉为“抗癌药神”。
2013年10月8日，崔景荣和丈夫李一山（Peter Li）共同创立了TP Therapeutics生物技术公司，专注新一代激酶抑制剂（TKI）的研发，设计和开发新型小分子肿瘤靶标疗法，用以治疗对现有TKI产生抗药性的肿瘤。
也正是这一天，为崔景荣以科研工作者的身份站在数位女高管身边敲响上市锣鼓，登上《华尔街日报》的场景埋下了伏笔。
第四代ALK抑制剂
基于在ALK抑制剂研发上的多年经验，崔景荣自创立TP Therapeutics以来，便领导团队致力研发第四代ALK抑制剂洛普替尼（Repotrectinib，TPX-0005），以期治疗ROS1阳性非小细胞肺癌，以及NTRK阳性实体瘤。
TP Therapeutics研发药物管线及预期里程碑（图源TP Therapeutics官网）
那么，作为TP Therapeutics研发管线的领头候选药物，洛普替尼究竟是以怎样的原理实现癌症控制的呢？相较于前几代的ALK抑制剂，洛普替尼又有何种优势呢？这就要从癌症变异开始说起了。
举例而言，当个体基因发生ALK重排时，则会产生大量激酶（Kinase），进而导致细胞分裂失控，造成更多的癌变。激酶工作流程中很重要的一步叫做磷酸化过程，也就是给蛋白质接上一个ATP（adenosine triphosphate，三磷酸腺苷）供给的磷酸基。
而精准药物控制癌症的手段之一，便是控制上述的磷酸化反应。具体而言，一个精准药物分子可与激酶结合，从而阻断激酶与ATP进行结合，抑制激酶的磷酸化活动，也就控制住了癌症加剧的路径。
ATP分子（灰）与抑制剂分子（黑）结构相似部分。正因如此，药物分子能够占据激酶中本来与ATP结合的部位，从而降低激酶与ATP的结合（图源TP Therapeutics招股书）
据TP Therapeutics招股书介绍，相较于前几代ALK抑制剂，洛普替尼的生物分子更小，与ATP苯环部分的重叠更好，这使得该药物与激酶的结合可能更紧密，药物效果也就更明显；其次，紧凑的分子结构能更精确地与目标结合，克服其他激酶抑制剂常见的耐药性；此外，小分子还可能更有效地突破血脑屏障，从而对已扩散的癌症也有很好的治疗效果
洛普替尼的1/2期临床试验结果显示，对于ROS1 基因重排的非小细胞肺癌应答率高达90%，而且对于已经用了其他抑制剂并产生了抗药性的ROS1非小细胞肺癌病人也有明显的疗效。该药还初步显示了对于NTRK 基因重排的脑癌、唾腺癌的疗效。
TP Therapeutics激酶抑制剂（图中黄色六边形）技术优势：所占空间小，结合后将完全隐藏在激酶的ATP口袋中，进而降低产生耐药性的风险（图源TP Therapeutics招股书）
基于上述临床疗效，2017年6月27日，洛普替尼获得美国FDA颁发ALK、ROS1、NTRK等基因重排相关的腺癌型非小细胞肺癌（NSCLC）孤儿药资格。
典型发展中生物制药企业
对于初创药企而言，在药物上市销售前，融资资金则成为保持公司得以持续研发和运营的“血液”。Crunchbase公开资料显示，除IPO募资外，TP Therapeutics曾进行过四轮融资，募资总额达1.44亿美元，所得资金均主要用于推进洛普替尼各阶段的研发工作。
TP Therapeutics历往融资
同时，据TP Therapeutics招股书披露，IPO募集所得资金约50%将用于推进洛普替尼进入2期临床试验阶段，该阶段将招募已接受酪氨激酶抑制剂（TKI）却出现耐药或难治的癌症患者，以及没有接受过TKI治疗的患者。
此外，约40%IPO募集所得资金则将用于推进另外两款候选药物TPX-0046（RET/SRC抑制剂）和TPX-0022（MET/CSF1R/SRC抑制剂）进入早期临床试验阶段，并提交一款新ALK抑制剂的新药研究申请。
从财务数据可以看出，TP Therapeutics可以说是典型的发展中生物制药企业，既没有收入，也没有与通过监管要求推进其管道相关的大量研发和G&A支出。2019年第三季度季报数据显示，截至2019年9月30日，该公司现金为1.72亿美元，流动负债总额为1172万美元。
2019年Q3财报表
待药物获批上市后，商业化销售则成为公司的主要收入来源。据其招股书数据显示，美国地区洛普提尼适用的潜在患者数量约68万人，其中非小细胞肺癌患者约16万人；欧洲五国（英、法、德、西、意）潜在患者数量则约67万人，其中非小细胞肺癌患者约12万人。市场容量可见一斑。
对于未来发展，除了加快洛普替尼的研发和商品化进程外，TP Therapeutics表示还将探索儿科适应症，以扩大该药物的市场机会。另一方面，该公司还将利用自身平台，开发和拓展一系列多靶点候选药物，以解决暂未满足的医疗需求领域。
我国抗癌药市场达千亿规模，企业入场勿盲目跟“热点”
随着我国人口老龄化的加剧，居民生活环境与方式的变化，生存压力的增大及其他经济与环境因素的影响，我国恶性肿瘤死亡人数自上世纪七十年代以来呈明显上升趋势。
至2018年，我国恶性肿瘤发病率年新发病例已经达400万例以上，人数众多的肿瘤患者形成了对抗癌药物市场的巨大需求。据智研咨询统计，我国2018年抗癌药市场规模已达1480亿元，同期增长了16.72%。
同时，我国近年来在政策上亦不断鼓励抗癌药的发展，如对包括抗癌药在内的28种药品实施零关税、推动抗肿瘤药物纳入医保目录等。庞大的市场需求加上政策利好，不少企业开始积极布局自己的肿瘤药管线，恒瑞医药、贝达药业等药企通过研发靶向抗癌药已赚得第一桶金。
不过，有业内专家提醒，抗癌药市场虽是近年来的大热赛道，但所需投资大、研发周期长、失败率高，企业入场需慎重，切勿盲目跟“热点”，应评估企业自身实力后再做投入。而对于未上市的创新药企而言，则要解决抗肿瘤药物研发期高投入的可持续问题，更需资本的介入。
文 | 胡路爽
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