吕建林：高钙尿症与尿结石

Hypercalciuria

Stephen W. Leslie 1, Hussain Sajjad 2

In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan.

2021 Sep 17.

Affiliations expand

PMID: 28846247

Bookshelf ID: NBK448183

Continuing Education Activity

高钙尿症通常被认为是钙性肾结石最常见的可识别代谢危险因素。它可导致骨质减少和骨质疏松症。其重要性在于导致两个临床问题：肾结石和骨吸收。高钙尿性钙结石形成者的骨矿物质密度比既不是结石形成者也不是高钙尿症的数值低。即使在肾结石患者中，高钙尿症患者的平均骨钙密度测量值也比正常钙尿症患者低 5% 至 15%。此文综述了高钙尿症的原因和表现，并强调了跨专业团队在其管理中的作用。
重点：回顾高钙尿症的病因。总结高钙尿症的治疗。描述高钙尿症患者的评估。解释改善跨专业团队成员之间护理协调的方式，以改善受高钙尿症影响的患者的结果。

Introduction

高钙尿症通常被认为是钙性肾结石最常见的可识别代谢危险因素。它还导致骨质减少和骨质疏松症。其重要性在于导致两个临床问题：肾结石和骨吸收。平均而言，高钙尿性钙结石形成者的骨矿物质密度比既不是结石形成者也不是高钙尿症的数值低。即使在肾结石患者中，高钙尿症患者的平均骨钙密度测量值也比正常钙尿症患者低 5% 至 15%。[1]   高钙尿症的定义并不统一。传统上，它被定义为男性每日尿钙排泄量超过 275 毫克，女性超过 250 毫克。但是该定义忽略了浓度、年龄、肾功能和体重等因素，也忽略了仅基于性别而不同的正常排泄量，是否合理。高钙尿症也可定义为每日尿排泄量超过 4 毫克钙/公斤体重。如果儿童超过两岁，这个定义在儿科年龄组中更有用；但在成人中，与较轻的患者相比，较重和肥胖的个体往往允许更高的尿钙排泄。一种解决方案是使用 24 小时尿钙浓度（低于 200 毫克钙/升尿液是正常的，但最好低于 125 毫克钙/升）。另一个临床上有用的定义，尤其是在儿科中，是随机或点状尿钙/肌酐比值（小于 0.2 毫克钙/肌酐是正常的，而小于 0.18 毫克钙/肌酐是最佳的）。它的好处是它不一定需要每次就诊时都收集 24 小时尿液，只是为了跟踪高钙尿症 [3]。使用哪种定义取决于临床情况和可靠的 24 小时尿液收集数据的可用性。为了获得最佳结果，一种方法是查看所有定义，并集中处理优化其中定义。这种“优化”方法较少关注正常情况，而更多地关注钙结石形成患者的最佳水平。这种类型的优化也可用于除高钙尿症之外的其他尿化学危险因素。幼儿和婴儿的尿钙排泄量往往较高，尿肌酐水平较低，因此钙/肌酐比值的建议正常限值因年龄而异，如下所示：[1][4] 六个月以下：小于 0.8 6至12个月大：小于0.6 24个月及以上：小于0.2

Etiology

病因    大部分被肾小球滤过的血清钙 (>60%) 在近端小管中被重吸收。通过涉及紧密连接蛋白 claudins-2 和 -12 的细胞旁途径完成的。这个过程是由水，特别是钠的重吸收驱动的。大约 20% 到 25% 的剩余钙被使用类似的机制在 Henle 的粗支升段中重新吸收。远曲小管和集合管利用几种化学途径调节剩余钙的排泄和重吸收。典型的特发性高钙尿症最常见的原因是这些钙重吸收途径之一的基因突变或修饰 [5]。.   看待高钙尿症的传统方法包括增加肠道钙吸收、肾性钙渗漏（这是一种固有的肾脏问题）、再吸收性（如甲状旁腺功能亢进症）和肾性磷酸盐渗漏性高钙尿症。并非每个患者都能很好地归入这些类别之一，现在可以根据临床反应进行更简单的分类，需要更少的测试 [26]。高钙尿症的其他原因包括奶碱综合征（奶碱综合征是高血钙症或伴有代谢性碱中毒和肾功能不全的综合征）（口服钙摄入过多）、结节病、糖皮质激素过多、佩吉特病、副肿瘤综合征、多发性骨髓瘤、骨转移性肿瘤、艾迪生病和维生素过多症 D。没有任何明显原因的高钙尿症，即大多数情况下，被称为特发性。动物研究表明，在某些受试者中，似乎对维生素 D 的敏感性增加。这可能是由于这些个体中 1,25 维生素 D 受体的数量增加。尚未在人类中可靠地识别出这些变化；只是在动物研究中。高盐（钠）摄入量也被认为是高钙尿症的可能原因。钠负荷增加导致尿钠排泄增加，从而降低肾小管钙的重吸收，导致高钙尿症。虽然高盐摄入可能是一个促成因素，但它很少是显着高钙尿症的唯一原因 [2]。高动物蛋白饮食会产生酸负荷，导致钙从骨骼中释放并抑制肾小管钙的重吸收，从而导致高钙尿症。同样，这似乎不是显着高钙尿症的唯一原因 [8]。在 2 至 12 岁的儿童中，钙/柠檬酸盐比率已被发现具有临床意义。有人建议将临界值设为 0.25，这意味着钙/柠檬酸盐比率 >0.25 的人更有可能患上结石[1][4]。膀胱输尿管反流也与儿科年龄组的高钙尿症有关 [9]。

Epidemiology

流行病学    高钙尿症发生在 5% 至 10% 的成年人口中，并且在所有钙结石形成者中约有三分之一被发现。高钙尿症患者的近亲往往会增加高钙尿症的发生率。高达 40% 的高钙尿症复发性结石患者的一级和二级亲属也有高钙尿症 [10]。在美国，每年有超过 3000 万肾结石患者和 120 万例新肾结石病例，其中三分之一在检查时表现出高钙尿症。患有骨质疏松症且没有肾结石病史的绝经后妇女有 20% 的机会出现高钙尿症。在儿童中，尿石症的发病率和患病率都在增加，特别是在过去 10 到 15 年间。高钙尿症和低柠檬酸尿症是儿科结石形成者中最常见的代谢问题。儿童中最常见的结石成分是草酸钙和磷酸钙，但在儿科年龄组中肾结石和肥胖之间没有明显的关联，而在成人结石形成者中则存在这种关联。与对照组相比，显着膀胱输尿管反流的儿童出现高钙尿症（和高尿酸尿症）的发生率似乎也更高 [1][4]。

病理生理学    吸收性高钙尿症是最常见的过度尿钙排泄类型。大约 50% 的钙结石形成患者都有这种情况。胃肠道钙吸收增加会增加血清钙水平，同时降低血清维生素 D 和甲状旁腺激素水平。只有大约 20% 的摄入钙被吸收，通常发生在十二指肠。吸收性高钙尿症的维生素 D 依赖性版本可以通过其相对较高的血清维生素 D 水平来识别。[1] 肾钙泄漏 高钙尿症见于约 5% 至 10% 的所有高钙尿症结石形成者。它是由肾缺陷引起的，无论血清钙水平或膳食钙摄入量如何，都会导致尿液中钙的强制性流失。这通常伴有低钙血症和血清甲状旁腺激素 (PTH) 水平升高。在这种情况下，钙/肌酐比率往往很高（通常大于 0.20），并且与髓质海绵肾有关。[1]    从病理生理学的角度来看，肾磷酸盐泄漏性高钙尿症可能是最有趣的。肾功能不全会导致尿磷排泄过多，从而导致低磷血症。这会诱导肾脏中更高的维生素 D 活化，从而增加肠道磷酸盐的吸收，以纠正低血清磷酸盐。不幸的是，额外的维生素 D 也会增加肠道钙的吸收。吸收的额外钙最终通过尿液排出，导致高钙尿症。这种类型的高钙尿症依赖于维生素 D，对噻嗪类药物的反应相对较弱。诊断是根据血清磷酸盐低或正常低、高钙尿症、高尿磷酸盐和高血清维生素 D3 水平与正常血清钙和 PTH 水平的发现作出的[1]。虽然据报道它存在于所有高钙尿症患者中多达 20%，但我们的经验是，只有 5% 或更少的患者具有临床意义[11] [12]。吸收性高钙尿症仅占所有高钙尿症患者的约 3% 至 5%，并且几乎总是由甲状旁腺功能亢进引起。持续的、不适当的和过量的血清甲状旁腺激素会导致钙从骨骼中释放出来，导致骨质减少和高钙血症。最终，高钙血症克服了正常甲状旁腺激素减少尿钙排泄的作用，结果是高钙尿症（例如，类似于糖尿病患者尿液中的糖分溢出）。这解释了为什么甲状旁腺功能亢进症患者血清钙水平升高时高钙血症引起的高钙尿症比其他高钙血症患者少[1]。怀孕会增加所有三个孕期的高钙尿症，但这似乎不会增加新结石病的风险，因为肾结石抑制剂也会增加。有趣的是，骨矿物质密度与肾结石患者的高钙尿症呈负相关，但在没有肾结石的患者中则不然。[13]   在儿童中，反复腹痛和高钙尿症之间存在明显的联系。最近的一项研究将高钙尿症小儿肾结石患者与脂质代谢/转运相关蛋白的尿排泄增加联系起来。这表明脂质代谢异常可能在某种程度上与小儿高钙尿症和肾结石有关[1] [4]。

History and Physical

病史和体征
高钙尿症本身没有特定的临床发现，但在钙性肾结石、肾钙质沉着症、高钙血症、甲状旁腺功能亢进症、尿结晶尿症和骨质减少/骨质疏松症的情况下应怀疑。 即使没有任何可检测到的结石形成，高钙尿症也会导致血尿，尤其是在儿童中。 原因被认为是由于微小钙晶体和局灶性结石造成的局灶性和微观组织损伤，这些结石太小而无法用标准技术诊断。 24 小时尿化学检测可做出明确诊断。

Evaluation

高钙尿症的诊断显然首先需要收集 24 小时尿液并检测钙含量。这仍然是所有儿科结石形成者、肾结石高危成人（孤立肾、肾功能衰竭、肾移植、输尿管再植入、高手术风险等）、复发性结石形成者和任何积极主动的肾结石患者的标准推荐做法。尿石病史 [14]。在临床实践中，250 mg 的 24 小时尿钙水平是确定高钙尿症的有用初始阈值。在儿科，钙/公斤体重比值大于 4 毫克，随机钙/肌酐比值大于 0.18，或 24 小时尿钙浓度大于 200 毫克/升可能更有用。在实践中，它通常用于识别给出最异常读数的方法并尝试对其进行“优化” [1]。随机样点尿化学对高钙尿症的敏感性和特异性较差，这就是为什么 24 小时尿检对诊断如此重要的原因 [2]。所有血清钙水平升高或临界升高的成人高钙尿症患者都应怀疑甲状旁腺功能亢进。它可以通过检查这些人的甲状旁腺激素水平来诊断 [15]。检查维生素 D 水平可以帮助检测肾磷酸盐泄漏（其中维生素 D 升高，同时尿中高但血清磷酸盐水平低）。对足够的噻嗪类药物治疗没有反应的患者应怀疑高维生素 D 水平和可能的肾磷酸盐泄漏高钙尿症 [16]。

Treatment / Management

治疗/管理     如果血清钙水平正常（排除甲状旁腺功能亢进），饮食中的钙如果过多，应适度，但不要过度限制，以避免草酸盐吸收增加和骨骼脱矿。推荐低动物蛋白和低盐（钠）的饮食。然后，可以重复进行 24 小时尿检以确定反应 [15]。如果高钙尿症持续存在，则可能需要药物治疗（如噻嗪类药物）。如果噻嗪类药物失效，即使在调整剂量和调节钠摄入量后（这会抵消噻嗪类药物的低钙尿作用），那么患者可能会出现肾磷酸盐渗漏性高钙尿症，这通常对噻嗪类药物没有反应 [2]。在这些情况下，推荐的治疗方法是口服正磷酸盐。噻嗪类药物可诱导正钙平衡并使尿钙减少高达 50%。最常使用氢氯噻嗪和氯噻酮，但也可使用吲达帕胺。氯噻酮和吲达帕胺的优点是它们的半衰期更长，因为氢氯噻嗪需要每天服用两次。除非饮食盐摄入量有限，否则噻嗪类药物不会有效。每日膳食盐每减少 1 克，24 小时尿钙预计会减少 5.46 毫克[2][17]。噻嗪类药物还会降低血清钾、增加尿酸水平和降低尿柠檬酸盐排泄。出于这个原因，当这些患者开始噻嗪类药物治疗时，向他们添加柠檬酸钾通常是有用的 [1]。当在合理限制钠盐的患者中即使在足够剂量下噻嗪类药物也失效时，可能是由于维生素 D 依赖型高钙尿症，如肾磷酸盐泄漏。这种变异可以用正磷酸盐治疗，通常会降低血清维生素 D，或者用酮康唑治疗，阻断细胞色素 P450 3A4，导致循环维生素 D3 水平降低 30% 到 40%[1]。正磷酸盐治疗不仅会增加血清磷酸盐水平，这自然会降低维生素 D3 的激活，还会增加肾钙重吸收和焦磷酸盐等尿石抑制剂。它们还可以作为胃肠道钙结合剂来帮助减少吸收。正磷酸盐可使尿钙排泄减少多达 50%，必要时可与噻嗪类药物一起服用。然而，它们在噻嗪类药物失效或无法使用的情况下以及肾磷酸盐泄漏高钙尿症时最有用 [18][2]。阿米洛利是一种保钾利尿剂，不是噻嗪类，但添加到噻嗪类中可能会进一步增加钙的重吸收并减少钾的流失。（由于可能导致高钾血症，通常不建议将阿米洛利与柠檬酸钾一起使用。）不建议将 氨苯蝶啶 用于结石形成者，因为它会形成 triamterene 结石 [17]。柠檬酸钾治疗不仅会增加尿柠檬酸盐水平，而且还可能增加肾钙重吸收，减少高钙尿症 [19]。在儿童中，高钙尿症的治疗主要是饮食，至少最初是这样。除非超过通常的推荐量，否则不应限制钙的摄入量。应避免补充维生素 D，应将膳食动物蛋白的摄入量限制在通常推荐的限度内。在诉诸噻嗪类药物之前，单独进行三到六个月的饮食措施试验是合理的 [4]] [19]。

Differential Diagnosis

鉴别诊断
急性肾绞痛
维生素 D 过多症
低磷血症
骨质疏松症
肾盂肾炎
疳结节病
尿酸结石
尿路感染尿石症
  • Acute renal colic
  • Hypervitaminosis D
  • Hypophosphatemia
  • Osteoporosis
  • Pyelonephritis
  • Rickets
  • Sarcoidosis
  • Uric acid stones
  • Urinary tract infection
  • Urolithiasis

Pearls and Other Issues

其他问题    特发性高钙尿症的治疗总结首先尝试改变饮食，例如避免摄入过多的膳食钙和降低膳食动物蛋白和盐[1]。如果这不成功，开始噻嗪类药物治疗并保持低盐饮食。如果这也无效，则开始正磷酸盐治疗。可以帮助控制高钙尿症的其他药物包括阿米洛利和柠檬酸钾 [1]。Dent 病
Dent 病是一种罕见的 X 连锁遗传性疾病，主要影响近端肾小管，导致儿童期开始出现高钙尿症和蛋白尿。它可能从那里发展，导致骨软化、身材矮小、肾钙质沉着症、肾结石、低磷血症，最终导致肾功能衰竭。多达 80% 的受影响男性会在 50 岁时发展为终末期肾功能衰竭。维生素 D 水平（1,25 (OH)2 维生素 D）升高或处于正常高水平，而甲状旁腺激素水平低。发病率很低 [20]。治疗基于控制高钙尿症和保护肾功能。虽然这可以用噻嗪类利尿剂来完成，但高钙尿症几乎总是对饮食疗法有反应。ACE抑制剂和柠檬酸盐补充剂用于患有该疾病的儿童以帮助保护肾功能，但其有效性尚不清楚 [20]。

Enhancing Healthcare Team Outcomes

提高医疗团队的成果高钙尿症可能难以识别和管理。 诊断通常从初级保健、执业护士、肾脏科或泌尿科开始。 确定高钙尿症的类型及其最佳治疗可能需要时间。 治疗患者的医疗保健团队的所有成员都应保持高度怀疑。结果取决于原因。 对于良性原因，结果很好，但如果原因是恶性肿瘤，则结果会受到保护。 由受过专业培训的泌尿外科护士和临床跟踪和监测组成的跨专业团队将提供最佳结果 【第五级】。

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