慢性乙肝治疗新选择：TAF（韦立得）
笑对人生 照亮黑暗
2016年11月10日美国FDA批准TAF用于治疗成人慢性乙型肝炎病毒感染的代偿性肝病。
2018年11月8日TAF在中国上市，用于慢性乙型肝炎（HBV）成人及青少年（12岁及以上，体重≥35公斤）患者的治疗。
商品名：Vemlidy（韦立得）
通用名：TAF（富马酸丙酚替诺福韦片）
厂家：吉利德
规格：25mg*30
推荐剂量：
①每次25mg，每日一次，与食物同服。
②检测：在TAF启动前，对患者进行HIV感染检测。单独使用TAF不应用于HIV感染患者。在使用TAF之前或在使用TAF时，以及在按照临床适当的时间表进行治疗期间，评估所有患者的血清肌酐、肌酐清除率、尿葡萄糖和尿蛋白。同时评估慢性肾病患者血清磷水平。
③肾功能损害：TAF不推荐用于没有接受慢性血液透析的肌酐清除率低于15ml/min的患者。对慢性血液透析患者，在血液透析日，给予TAF后血液透析。
④肝损害：TAF不推荐用于失代偿性(Child-Pugh B或C)肝损害患者。
价格：1180元
乙肝五项也称为乙肝两对半，依次为：
① 乙肝表面抗原（HBsAg）
② 乙肝表面抗体（抗-HBs）
③ 乙肝e抗原（HBeAg）
④ 乙肝e抗体（抗-HBe）
⑤ 乙肝核心抗体（抗-HBc）。
HBV DNA：HBV-DNA即乙肝病毒的脱氧核糖核酸（即乙肝病毒基因）。HBV-DNA是HBV感染最直接、特异性强和灵敏性高的指标，HBV-DNA阳性，提示HBV复制和有传染性。HBV-DNA越高表示病毒复制越厉害，传染性强。
血清转换：将血清中无法检测到抗体至能够检测到抗体的这个“转换点”定义为血清转换。
图注：Beacon版TAF
TAF治疗成人慢性乙型肝炎病毒感染合并代偿性肝病的有效性和安全性是基于两项随机、双盲、主动对照研究的48周数据：Study 108 (N=425)和Study 110(N=873)。在这两项研究中，除了研究治疗，患者不允许接受其他核苷类、核苷酸或干扰素治疗。
在Study 108中，试验对象为HBeAg阴性初治和经治的补偿性肝病患者(无腹水、肝性脑病、静脉曲张出血的证据，INR <1.5x ULN，总胆红素<2.5x ULN，白蛋白>3.0 mg/dL)。患者随机分为两组，一组每次接受TAF 25mg（N=285），每日一次；另一组每次接受TDF 300 mg (N=140)，每日一次，连续48周。
患者的人群特征为：平均年龄为46岁，61%为男性，72%为亚洲人，25%为白人，2%为黑人，1%为其他种族。HBV基因型为B型、C型和D型的比例分别为24%、38%和31%。21%的患者有过治疗经验【既往口服抗病毒药物治疗，包括恩替卡韦(41例)、拉米夫定(42例)、TDF(21例)或其他(18例)】。基线时，平均血浆HBV DNA为5.8 log10 IU/mL，平均血清ALT为94 U/L，9%的受试者有肝硬化病史。
在Study 110中，试验对象为HBeAg阳性的初治和经治的补偿性肝病患者，患者随机分为两组，一组每次接受TAF 25mg（N=581），每日一次；另一组每次接受TDF 300 mg (N=292)，每日一次，连续48周。
患者的人群特征为：平均年龄为38岁，64%为男性，82%为亚洲人，17%为白人，1%为黑人或其他种族。HBV基因型为B型、C型和D型的比例分别为17%、52%和23%。26%的患者接受过治疗【既往口服抗病毒药物治疗，包括阿德福韦(N=42)、恩替卡韦(N=117)、拉米夫定(N=84)、替比夫定(N=25)、TDF(N=70)或其他(N= 17)】。基线时，平均血浆HBV DNA为7.6 log10 IU/mL，平均血清ALT为120 U/L，7%的受试者有肝硬化病史。
在两项研究中，对患者按既往治疗史(单纯核苷初治或经治的)和基线HBV DNA（Study 108：<7、7 ~ <8、8 log10 IU/mL；Study 110：<8、8 log10 IU/mL）水平进行随机分层。两项试验的疗效终点均为48周时血浆HBV DNA水平<29 IU/mL的受试者所占比例。其他疗效终点包括Study 110中ALT正常化、HBsAg消失和血清转换、HBeAg消失和血清转换的受试者比例。
图注：Mylan版TAF
试验结果表明，在Study 108中，两组患者（TAF VS TDF）达到首要终点（HBV DNA<29 IU/mL）的比例为94% VS 93%，HBV DNA≥29 IU/mL的比例为2% VS 3%，基线HBV DNA<7 log10 IU/mL的患者中达到首要终点的比例为96%（221/230） VS 92%（47/55），基线HBV DNA≥7 log10 IU/mL的患者中达到首要终点的比例为85%（47/55） VS 96%（23/24），先前核苷初治的患者中达到首要终点的比例为94%（212/225） VS 93%（102/110），先前核苷经治的患者中达到首要终点的比例为93%（56/60） VS 93%（28/30），48周没有病毒学数据（包括因缺乏疗效、不良事件或死亡、缺乏或丧失疗效而停药的受试者，例如，撤回同意、失去随访等，或在第48周窗口期间丢失仍在研究药物的数据）的比例为4% VS 4%。
在Study 110中，两组患者（TAF VS TDF）达到首要终点（HBV DNA<29 IU/mL）的比例为64% VS 67%，HBV DNA≥29 IU/mL的比例为31% VS 30%，基线HBV DNA<8 log10 IU/mL的患者中达到首要终点的比例为82%（254/309） VS 82%（123/150），基线HBV DNA≥8 log10 IU/mL的患者中达到首要终点的比例为43%（117/272） VS 51%（72/142），先前核苷初治的患者中达到首要终点的比例为68%（302/444） VS 70%（156/223），先前核苷经治的患者中达到首要终点的比例为50%（69/137） VS 57%（39/69），48周没有病毒学数据的比例为5% VS 3%。
在Study 108中，TAF组肝硬化患者在48周时HBV DNA <29 IU/mL的比例为92% (22/24)，TDF组为93%(13/14)。
在Study 110中，TAF组肝硬化患者在48周时HBV DNA <29 IU/mL的比例为63%(26/41)，TDF组为 67%(16/24)。
48周时其他疗效参数如下：
在Study 108中，两组患者（TAF VS TDF）中，ALT正常化（中央实验室）的比例为83% VS 75%，ALT正常化（美国肝病研究学会）的比例为50% VS 32%，HBsAg消失/血清转换的比例为0 VS 0。
在Study 110中，两组患者（TAF VS TDF）中，ALT正常化（中央实验室）的比例为72% VS 67%，ALT正常化（美国肝病研究学会）的比例为45% VS 36%，HBeAg消失/血清转换的比例为14%/10% VS 12%/8%，HBsAg消失/血清转换的比例为1%/1% VS <1%/0%。
成人慢性乙型肝炎和代偿性肝病患者的不良反应
TAF组最常见的不良反应有：头痛（12%）、腹痛（9%）、咳嗽（8%）、背痛（6%）、疲劳（6%）、恶心（6%）、关节痛（5%）、腹泻（5%）、消化不良（5%）。
在Study108和Study110中，少于5%的受试者出现其他不良反应，包括呕吐、皮疹和胀气。
肾功能实验室测试
汇总分析Study108和Study110 TAF组和TDF组中患有慢性乙型肝炎且中位基线肌酐清除率在每分钟105~106ml之间的成年受试者。在96周时，两组患者血清肌酐平均升高小于0.1 mg/dL，血清磷平均降低0.1 mg/dL。从基线到96周，TAF组肌酐清除率的中位变化为-1.2 mL /min，而TDF组肌酐清除率的中位变化为- 4.8 mL /min。
在Study108和Study110中，在第96周以后继续盲法治疗的受试者中，每组在第120周时肾脏实验室参数值与基线值的变化与第96周相似。在开放标记阶段，eGFR（肾小球滤过率）从96周到120周的中位变化在继续服用TAF的受试者中为-0.6 mL /min，在第96周从TDF切换到TAF的受试者中为1.8 mL /min，120周时的平均血清肌酐和中位血清磷值与96周时继续使用TAF的受试者和从TDF转换到TAF的受试者相似。
目前尚不清楚TAF和TDF不良反应发生频率的长期临床意义。
骨密度效应
在对Study108和Study110的汇总分析中，采用双能X射线吸收法测定的骨密度(BMD)从基线到第96周的平均百分比变化为：TAF组-2.6% VS TDF组-0.7% ，腰椎-0.3%，髋关节-2.5%。在第96周，11%的TAF组患者和25%的TDF组患者的腰椎骨密度下降了5%或更多。在第96周，5%的TAF组患者和13%的TDF组患者的股骨颈密度下降了7%或更高。
在Study108和Study110中，在第96周以后继续盲法治疗的受试者中，每组在第120周BMD的平均百分比变化与第96周相似。在开放标记阶段，从第96周到第120周BMD的平均百分比变化，在继续使用TAF的受试者中，腰椎为0.6%，髋关节为0%，而从TDF转到TAF的患者腰椎和髋关节的变化比例分别为1.7%和0.6%。
这些骨密度变化的长期临床意义尚不清楚。
实验室异常数据
TAF组最常见的实验室异常数据有：ALT (>5 x ULN)（8%）、低密度脂蛋白胆固醇(禁食)(>190 mg/dL)（6%）、尿糖(> 3 +)（5%）、AST (>5 x ULN)（3%）、肌酸激酶(≥10 x ULN)（3%）、血清淀粉酶(>2.0 x ULN)（3%）。
在96周的盲法治疗中，两组患者（TAF VS TDF）发生ALT骤升（定义为在两次连续的后基线观察中，ALT骤升至大于2倍的基线值和10倍的上限值）的比例为 0.6% VS 0.9%。 ALT骤升通常与胆红素的同步升高无关，发生在治疗的前12周内，治疗后无复发。
基于第120周的分析，在开放标记阶段继续使用TAF的受试者的实验室异常频率与在第96周从TDF切换到TAF的受试者相似。
淀粉酶和脂肪酶升高和胰腺炎
在Study108和Study110中，第96周时，8名接受TAF治疗并淀粉酶水平升高的受试者出现了相关症状，如恶心、下腰痛；腹部压痛、疼痛和肿胀；胆源性胰腺炎和胰腺炎。在这八名受试者中，有两名受试者因淀粉酶和/或脂肪酶升高而停止服用TAF；其中一名受试者在重新使用TAF时有不良事件的复发。使用TDF治疗的受试者没有相关症状或停止治疗。
从第96周到第120周，还有一名受试者继续使用TAF，而从TDF转换到TAF的受试者中没有出现淀粉酶水平升高和相关症状。
血脂
在服用TAF和TDF的受试者中，总胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇、甘油三酯和总胆固醇与高密度脂蛋白之比从基线开始发生变化。
TAF治疗组中，基线总胆固醇水平为188mg/dL，96周后为187mg/dL，基线高密度脂蛋白胆固醇水平为60mg/dL，96周后为55mg/dL，基线低密度脂蛋白胆固醇水平为116mg/dL，96周后为123mg/dL，基线甘油三酯水平为102mg/dL，96周后115mg/dL，基线总胆固醇与高密度脂蛋白之比为3，96周后为0。
在开放标记阶段，继续服用TAF的受试者在第120周时的脂质参数与第96周时相似。从TDF转换到TAF的受试者，总胆固醇从96周到120周的平均变化为23 mg/dL, 高密度脂蛋白胆固醇为5 mg/dL, 低密度脂蛋白胆固醇为16 mg/dL，甘油三酯为30 mg/dL，总胆固醇与高密度脂蛋白的比值为0 mg/dL。
图注：Hetero版TAF
停药后乙型肝炎严重急性加重
停止包括TAF在内的抗乙肝治疗可能导致乙型肝炎的严重急性加重。停止TAF治疗的患者应在停止治疗后至少几个月的临床和实验室随访中密切监测。如果适当，可能需要恢复抗乙肝治疗。
同时感染HBV和HIV-1的患者发生HIV-1耐药性的风险
由于存在HIV-1耐药的风险，不建议单独使用TAF治疗HIV-1感染。TAF对HBV和HIV-1同时感染的患者的安全性和有效性尚未确定。在开始TAF治疗之前，应向所有HBV感染患者提供艾滋病毒抗体检测，如果检测呈阳性，应使用适当的抗逆转录病毒联合治疗方案，该方案建议同时感染HIV-1的患者使用。
新发或加重肾功能损害
在动物毒理学研究和人体试验中，都有使用替诺福韦高活性化合物后出现肾损害包括急性肾功能衰竭和范科尼综合征(肾小管损伤伴严重低磷血症)的报道。在TAF的临床试验中，还没有范科尼综合征或近端肾小管病变(PRT)的病例。
服用替诺福韦高活性化合物的肾功能受损患者和服用包括非甾体类消炎药在内的肾毒性药物的患者发生肾相关不良反应的风险增加。
在开始TAF之前或开始TAF时，以及在按照临床适当的时间表使用TAF治疗期间，评估所有患者的血清肌酐、肌酐清除率、尿葡萄糖和尿蛋白。在慢性肾病患者中，也要评估血清磷。出现明显肾功能下降或范科尼综合征的患者停止TAF治疗。
乳酸性酸中毒/重度肝肿大伴脂肪变性
单独使用核苷类似物或联合其他抗逆转录病毒药物，包括TDF(替诺福韦的另一种前药)导致乳酸性酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝肿大的病例，包括致命病例已被报道，凡出现临床或实验室结果提示乳酸性酸中毒或明显的肝毒性(即使没有明显的转氨酶升高，也可能包括肝肿大和脂肪变性)的患者，应暂停使用TAF治疗。
参考资料：
https://www.vemlidy.com
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