左氧氟沙星、环丙沙星......氟喹诺酮类竟可引发主动脉夹层?

喹诺酮类药物分为 4 代,第 3 代开始加入氟原子,称作氟喹诺酮类,包括环丙沙星、左氧氟沙星等,共同特点是抗菌谱广、口服吸收好、总体耐受较好。
在临床上广受欢迎,是全球使用最非常广泛的抗生素之一,仅在美国每年就有 3000 万张氟喹诺酮类处方[1、2]
氟喹诺酮类的不良反应主要有胃肠道反应、中枢神经系统毒性(失眠、头晕、头痛、精神异常、抽搐等)、光敏反应、心脏毒性(Q-T 间期延长、尖端扭转型室速等)、软骨损害[3]

但是,氟喹诺酮类还会引起主动脉瘤/夹层!

2018 年美国 FDA 发出相关药物警告[4]:氟喹诺酮类可增加主动脉瘤与主动脉夹层风险,建议高风险人群慎用氟喹诺酮类。
依据:相关研究
FDA  2018 年的相关警告是基于全球 4 项流行病学研究:
1. Lee Chien-Chan 等学者从台湾健康保险研究数据库(NHIRD)收集到 1998~2011 年间共 1477 例主动脉瘤/夹层,对照组 1:100 配对。结果发现当前口服氟喹诺酮类(定义为诊断主动脉瘤/夹层前 60 天内)增加主动脉瘤/夹层风险(危险比 [RR] 2.43;95% CI 1.83-3.22)[5]
2. Daneman 等对加拿大 1997~2012 年间 1744360 位 65 岁以上老年人进行纵向队列研究,其中 38% 的患者在随访期内接受过氟喹诺酮类治疗。发现当前(30 天内)使用氟喹诺酮类与使用阿莫西林相比增加主动脉瘤风险(校正后风险比 [HR] 2.24;95% CI 2.02-2.49)[6]
3. Pasternak 等学者收集了瑞典 2006~2013 年间 360088 个氟喹诺酮类治疗案例,与等量的阿莫西林治疗案例进行配对研究,结果发现氟喹诺酮类使用增加主动脉瘤/夹层风险(HR 1.66;95% CI 1.12-2.46)[7]
4. Lee Chien-Chan 等学者分析了台湾口服氟喹诺酮类的主动脉瘤/夹层风险,结果发现延长暴露氟喹诺酮类伴主动脉瘤/夹层风险增加,3~14 天暴露与 > 14 天暴露的 OR 分别为 2.41 与 2.83,口服氟喹诺酮类暴露伴 2.5 倍增加主动脉瘤/夹层的风险[8]
以上 4 个研究就是 FDA 发出相关警告的依据,后续各国还有很多流调数据也得出了类似的结果。
2021 年 Newton 等学者收集了美国商业保险数据库中 2005~2017 年间的 4759.6545 万张抗菌素处方,其中 19% 为氟喹诺酮类,81% 为其它对照抗菌素。
检索用药后 90 天内新诊断的主动脉瘤,氟喹诺酮类为 7.5 例/1 万张处方,而其它对照抗菌素为 4.6 例/1 万张处方,发现处方氟喹诺酮类后 90 天内伴腹主动脉瘤、髂动脉瘤增加,HR 分别为 1.31 与 1.60。研究同时发现氟喹诺酮类对于所有成人均应慎用,而非仅限于高危人群[9]

引起动脉瘤/夹层的机理是什么?


体外研究发现氟喹诺酮类具有非抗生素属性,通过刺激活化基质金属蛋白酶(MMP)而诱导胶原及其它细菌外基质退行性改变,减少胶原产生并诱导肌腱细胞氧化应激,这就是氟喹诺酮类引起肌腱炎及肌腱断裂不良反应的主要原因[7]
主动脉的完整性很大程度上依赖于细胞外基质的完整性,胶原结构也是主动脉壁上的主要成分,因而氟喹诺酮类刺激 MMP 过度活化同样也可损伤主动脉壁,增加主动脉瘤/夹层的风险[10]

主动脉瘤/夹层有何危害?


主动脉瘤是常见疾病,美国 4%~8% 的成年人伴主动脉瘤,如出现主动脉破裂死亡率可高达 53%[11]
近几十年来很多发达国家主动脉瘤/夹层的死亡率不断增加,其中美英日的死亡率增加了 1.2 到 24.8 倍不等[12、13、14、15]。主动脉瘤/夹层是危及生命的主要疾病[16、17],主动脉瘤是美国的第 13 大死因,估计由此死亡 15000 人/年[18]
所以主动脉瘤需要早期诊断、严密随访并积极的医学管理以延缓进展。

哪些人群应避免使用?


FDA 建议以下人群避免处方氟喹诺酮类:原有主动脉瘤或主动脉瘤风险患者,如外周血管粥样硬化、高血压病、某些遗传性疾病(马凡综合征、Ehlers-Danlos 综合征)及老年患者[4]

临床还能用吗?


当然还能用,氟喹诺酮不是洪水猛兽,出现主动脉瘤/夹层的不良反应比较罕见。任何药物、任何治疗都是双刃剑,都应该严格掌握适应证及禁忌证。
任何治疗都可能出现不良反应,而且由于喹诺酮类药物的广泛使用,细菌对喹诺酮类的耐药性发展很快,不合理的过度使用可诱导耐药,所以严格掌握抗菌治疗指征是关键。
例如普通感冒、流行性感冒等病毒感染不应使用氟喹诺酮类等抗菌药物。
临床处方氟喹诺酮类前应权衡利弊,进行风险获益评估,并考虑有无替代的抗菌方案可供选择。
主动脉瘤/夹层高风险人群则应尽量避免使用氟喹诺酮类,除非无可替代。


总结


  • 氟喹诺酮类抗菌谱广,是临床常用的抗菌药物;

  • 氟喹诺酮类可导致罕见但严重的不良反应:主动脉瘤/夹层;

  • 主动脉瘤、老年患者等高风险人群应尽量避免使用氟喹诺酮类;

  • 处方抗生素应权衡利弊,严格掌握适应证与禁忌证。

策划 | 圆脸大侠
投稿 | wangliya1@dxy.cn

参考资料:

1. Hicks LA, Taylor TH, Hunkler RJ. U.S.outpatient antibiotic prescribing, 2010. N Engl J Med 2013;368:1461–2.doi: 10.1056/NEJMc1212055.

2. HicksLA, Bartoces MG, Roberts RM, Suda KJ, Hunkler RJ, Taylor TH, et al. USoutpatient antibiotic prescribing variation according to geography, patientpopulation, and provider specialty in 2011. Clin Infect Dis 2015;60:1308–16.doi: 10.1093/cid/civ076.

3. 杨宝峰, 陈建国. 药理学[M]. 第九版. 人民卫生出版社, 2018.

4. US Food and Drug Administration. FDA warns about increased risk of ruptures ortears in the aorta blood vessel with fluoroquinolone antibiotics in certainpatients. Published 2018. Accessed August 1, 2021.https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-increased-risk-ruptures-or-tears-aorta-blood-vessel-fluoroquinolone-antibiotics.

5. LeeC-C, Lee M-TG, Chen Y-S, Lee S-H, Chen Y-S, Chen S-C, et al. Risk ofAortic Dissection and Aortic Aneurysm in Patients Taking Oral Fluoroquinolone.JAMA Intern Med 2015;175:1839–47. doi:10.1001/jamainternmed.2015.5389.

6. DanemanN, Lu H, Redelmeier DA. Fluoroquinolones and collagen associated severe adverseevents: a longitudinal cohort study. BMJ Open 2015;5:e010077. doi:10.1136/bmjopen-2015-010077.

7. PasternakB, Inghammar M, Svanström H. Fluoroquinolone use and risk ofaortic aneurysm and dissection: nationwide cohort study. BMJ 2018;360:k678.doi: 10.1136/bmj.k678.

8. LeeC-C, Lee M-TG, Hsieh R, Porta L, Lee W-C, Lee S-H, et al. OralFluoroquinolone and the Risk of AorticDissection. J Am Coll Cardiol 2018;72:1369–78.doi: 10.1016/j.jacc.2018.06.067.

9. NewtonER, Akerman AW, Strassle PD, Kibbe MR. Association of Fluoroquinolone Use WithShort-term Risk of Development of Aortic Aneurysm. JAMA Surg 2021;156:264–72.doi: 10.1001/jamasurg.2020.6165.

10. WeeI, Chin B, Syn N, Lee KS, Ng JJ, Choong AMTL. The association betweenfluoroquinolones and aortic dissection and aortic aneurysms: a systematicreview and meta-analysis. Sci Rep 2021;11:11073. doi:10.1038/s41598-021-90692-8.

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