【人物与科研】湘潭大学黄华文副教授：铜催化的芳基酮肟和邻氟苯甲醛的[3 + 3]杂环化构建喹啉和吖啶类衍生物
导语
黄华文副教授简介
黄华文副教授，2009年6月毕业于西北大学，获工学学士学位。2014毕业于华南理工大学，获工学博士学位，同年7月进入湘潭大学化学学院工作，随即加入以邓国军为学科带头人的“绿色合成与催化”团队。2016年获得中国留学基金委支持以博士后身份赴哥廷根大学进修，合作导师Lutz Ackermann教授。现为湘潭大学化学学院副教授、博士生导师。参加工作以来围绕“环境友好型有机合成化学新策略开发和应用”这一主题展开研究，并取得了一系列原创性成果。目前以第一作者或通讯作者身份发表SCI论文60余篇（中科院一区论文40余篇）。论文他引次数超过3300次，先后有4篇论文入选ESI高被引论文。申请专利15项（授权6项）。担任ACS Catal.、Green Chem.、Org. Lett.等国际权威期刊的特邀审稿人。
前沿科研成果
芳基酮肟酯参与的[3 + 3]杂环化反应
酮肟作为简单易得的原料，广泛应用于构建含氮杂环化合物。例如，与炔烃相连的酮肟，经过分子内环化得到吡啶类化合物（图1，a）。在过去的十年中，利用Ru、Rh、Co和Pd等过渡金属对酮肟的C-H键活化进行分子间环化，已成为合成吡啶和喹啉的有效途径（图1，b）。由于酮肟可以提供N-C-C结构单元，不仅能通过自身偶联环化合成吡啶，还通常与一系列不饱和化合物（如烯醛，烯酮，环丙醇，烯丙醇和靛红）偶联，得到各种吡啶和喹啉衍生物（图1，c-e）。近日，湘潭大学黄华文副教授等人报道了芳基酮肟酯与邻氟苯甲醛的[3 + 3]环化反应，为合成结构多样性的喹啉和吖啶类化合物提供新途径。相关研究成果近期在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c04138）（图1）。
图1 酮肟酯参与的吡啶或喹啉合成
（来源：Org. Lett.）
首先，作者以1-四氢萘酮肟醋酸酯和邻氟苯甲醛作为底物进行条件筛选和优化，最终以15 mol%的CuBr作为催化剂，15 mol%的2,9-二甲基-1,10-菲罗啉作为配体，1.0 equiv的NaHSO3作为还原剂，在130 ℃下以DCE为溶剂在空气氛围中反应12 h为最佳反应条件，以80%的产率得到目标产物。
随后作者对底物适用范围进行了探究。如图2所示，各种取代的邻氟苯乙酮2均能与1-四氢萘酮肟酯1a反应，产率良好。在最优反应条件下，该反应体系对常规官能团，如甲基、甲氧基、卤素（F，Cl，Br）以及包括三氟甲基、氰基和硝基在内的强吸电子基团都有很好的耐受性。随后，作者测试了一系列芳基酮肟酯的底物、杂环肟酯、稠环芳烃酮肟酯，产率中等至良好。最后，在优化的条件下，苯丙酮、苯丁酮和2-苯基苯乙酮衍生的肟酯都可以顺利地与邻氟苯甲醛反应，以中等收率得到2,3-二取代的喹啉。遗憾的是，目前该铜催化体系不适用于苯乙酮类肟酯，这类底物主要形成了对称取代的吡啶产物。
图2 底物的适用性的考察
（来源：Org. Lett.）
在研究了铜催化的芳基酮肟酯与邻氟苯甲醛的[3 + 3]环化反应底物普适性之后，接下来作者为了验证其作用机理，进行了一系列控制实验。首先，作者向反应体系中添加自由基清除剂如2,2,6,6四甲基哌啶-1-氧基（TEMPO）和2,6-二叔丁基-4羟基甲苯（BHT），两者对环化反应产率影响较小（图3，a）。这一结果表明，该反应过程中可能不涉及自由基途径。此外，在不加入CuBr的情况下获得的产物3a含量极低，大部分回收了肟酯1a（图3，b），说明在反应初始阶段中不会发生羟醛缩合过程。接下来，作者在不添加邻氟苯甲醛的情况下，1a在铜催化剂的作用下分解为酮，而在不加铜盐的情况下肟酯大量回收（图3，c）。这些结果表明，铜催化剂在初始阶段活化了肟酯。最后，1-四氢萘酮、邻氟苯甲醛和乙酸铵的三组分反应也可以得到很少量的5,6二氢苯并[c]吖啶3a（图3，d），这表明亚胺的形成是反应过程的第一步。
图3 控制性实验
（来源：Org. Lett.）
根据实验结果和文献，作者提出了可能的反应机理（图4）。首先，在配体铜催化剂原位形成[CuIL3]复合物。然后，通过一价铜络合物还原肟的N-O键，得到二价亚氨基铜物种A，该中间体发生互变异构化，得到烯氨基铜络合物B。随后，络合物B与醛2缩合脱水得到中间体C。最后，中间体C发生分子内亲核取代得到产物3或4，同时释放L3CuIIX络合物。最后，CuII物种通过NaHSO3还原而再生为具有催化活性的CuI络合物。
图4 机理的推测
（来源：Org. Lett.）
为了证明该反应的实用性，作者在最优条件下对反应的规模进行放大，克级规模下产物4d产率为79%（图5，a）。然后，作者对溴取代的产物4d用于后期衍生化。4d的氧化芳构化反应以70％的收率得到了苯并[c]吖啶化合物5a（图5，b）；4d与末端炔烃在Pd/Cu共催化下发生Sonogashira偶联，以良好的产率得到了炔基化产物5b和5c（图5，c）；生成的炔烃5b可进一步与元素硫发生环化反应转变为五元环的产物2-苯基-6,7二氢噻吩并[2',3':3,4]苯并[1,2-c] 吖啶（5d）（图5，d）。最后，作者以产物中的喹啉部分作为导向基团，开展了产物芳基部分的邻位C-H键活化反应，与苯甲酰和偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）进行偶联，得到了相应的酰基化（5e，图5，e）和乙氧基羰基化产物（5f，图5，f）。
图5 反应的应用实例
（来源：Org. Lett.）
总之，作者利用铜催化芳基酮肟酯与邻氟苯甲醛反应实现了C-N键、C-C键的构建以及C-F键的断裂，开发了一种铜催化的芳基酮肟乙酸酯与邻卤代芳族醛的环化方法，该反应能够有效合成2,3-二取代的喹啉衍生物。相比于其他的邻位官能化苯甲醛（包括邻溴苯甲醛，邻硝基硝基苯甲醛和邻甲氧基苯甲醛），邻氟苯甲醛在本反应[3 + 3]环化中表现出较高的反应活性。该反应的铜催化体系可耐受各种重要的官能团，更重要的是，它为构建含有苯并[c]吖啶结构单元的化合物提供了可行的方案。这一工作以“Copper-Catalyzed Formal [3 + 3] Annulations of Arylketoximes and o-Fluorobenzaldehydes: An Entry to Quinoline Compounds”为题在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c04138）。该研究工作主要得到了国家自然科学基金（22071211），湖南省科技计划（2019RS2039），湖南省自然科学基金（2020JJ3032），湖南省研究生创新基金会（CX20190482，XDCX2019B091）的支持，该工作由徐振华博士生完成，通讯作者为黄华文副教授。