疾病控制率达90%，mRNA癌症疫苗/Keytruda组合早期临床结果积极
▎药明康德内容团队编辑
近日，辉瑞/BioNTech公司开发的mRNA新冠疫苗BNT162b2在3期临床试验中的出色结果，让mRNA疫苗这一新兴技术成为关注的焦点。然而，在mRNA疫苗用于预防传染病之前，这一技术已经在癌症治疗领域得到应用。
今日，致力于开发mRNA疫苗和疗法的Moderna公司宣布，该公司开发的个体化癌症疫苗mRNA-4157在早期临床试验中获得积极结果。mRNA-4157与默沙东（MSD）公司的重磅免疫检查点抑制剂Keytruda联用，在治疗HPV阴性的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的1期临床试验中，达到50%（5/10）的总缓解率（ORR）和9.8个月的中位无进展生存期（mPFS）。以前发布的Keytruda单药治疗的ORR为14.6%，mPFS为2.0个月。这一结果进一步展示了mRNA疫苗在预防传染病以外，治疗癌症方面的潜力。
个体化癌症疫苗的机理
个体化癌症疫苗的开发是基于人体对癌症抗原的免疫反应。癌症患者的肿瘤细胞因为发生基因突变，在细胞中表达了在健康组织中不存在的新抗原（neoantigen）。这些新抗原可以激发人体免疫系统的免疫反应，例如激活T细胞并促进它们的增殖。激活后的T细胞可以迁移到肿瘤附近，对它们进行攻击。然而大多数情况下，肿瘤中表达的新抗原水平较低，不足以激发强有力的免疫反应。
个体化癌症疫苗的开发策略是发现肿瘤中的新抗原，并将它们制备成疫苗注射到患者体内，激发患者对肿瘤产生特异性免疫反应。
mRNA个体化疫苗的开发流程
目前的个体化疫苗技术平台主要分为3类，多肽类疫苗，RNA/DNA疫苗和树突状细胞疫苗。Moderna公司的mRNA个体化疫苗的开发流程从获取癌症患者的组织样本开始。通过对患者的癌症组织和血液样本中的癌细胞进行新一代测序（NGS），研究人员发现癌细胞中独有的基因突变，并且通过对基因突变的分析，选择出最能够激发人体免疫反应的新抗原序列。Moderna的mRNA癌症疫苗能够容纳高达34个编码新抗原的mRNA序列。mRNA癌症疫苗被注射到人体中后，能够指导人体的细胞生成新抗原，从而激发免疫系统的应答。
▲mRNA个体化癌症疫苗的生产流程（图片来源：Moderna公司官网）
在这项1期临床试验中，HPV阴性的头颈部鳞状细胞癌患者接受了个体化癌症疫苗mRNA-4157和Keytruda的联合治疗。由于个体化癌症疫苗能够激发免疫系统的T细胞反应，而免疫检查点抑制剂能够消除肿瘤对T细胞的免疫抑制，这两种疗法的组合有望产生协同效应，增强抗癌效果。
mRNA-4157的早期临床试验结果
Moderna今日公布的试验结果包含10名HPV阴性HNSCC患者和17名微卫星稳定（MSS）的结直肠癌（CRC）患者。在HNSCC患者中，2名患者获得完全缓解，3名患者获得部分缓解，总缓解率达到50%。同时，4名患者疾病稳定，疾病控制率（DCR）达到90%。中位无进展生存期为9.8个月，中位缓解持续时间尚未达到。不过MSS结直肠癌患者未产生应答。
▲mRNA-4157的1期临床试验结果（图片来源：参考资料[3]）
这一临床试验的负责人，亚利桑那大学（University of Arizona）癌症中心的医学教授Julie E. Bauman博士说：“1期临床试验最主要的目标是安全性，我们现在知道这一疗法不但具有良好的安全性和耐受性，而且数据指明我们应该在头颈癌方面进行进一步的研究。”Bauman博士表示这一试验将扩展头颈癌患者的招募人数至40人。
除了这款新抗原疫苗以外，Moderna公司还在与默沙东公司合作，开发基于mRNA的KRAS突变体疫苗。与辉瑞合作开发新冠疫苗的BioNTech公司在今年年初收购了开发癌症疫苗的明星公司Neon Therapeutics，目前研发管线中也有多款癌症疫苗。该公司与罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司合作，正在探索个体化新抗原疫苗与PD-1/PD-L1抑制剂联用，治疗多种实体瘤患者的效果。该公司在今年8月也与再生元（Regeneron）公司达成协议，将启动2期临床试验检验基于mRNA技术的癌症疫苗，与PD-1抑制剂Libtayo联用治疗黑色素瘤患者的效果。
我们预祝这些临床试验进展顺利，让mRNA疫苗这一新兴技术早日造福更多类型的疾病患者。
注：本文旨在介绍医药健康研究，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考资料:
[1] Moderna Announces Clinical Updates on Personalized Cancer Vaccine Program. Retrieved November 11, 2020, from https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-clinical-updates-personalized-cancer-vaccine
[2] Moderna R&D Day. Retrieved November 11, 2020, from https://investors.modernatx.com/static-files/8ea64970-8299-43a6-81af-edaf30040fea
[3] A Phase 1, Open-Label, Multicenter Study to Assess the Safety, Tolerability, and Immunogenicity of mRNA-4157 Alone in Subjects With Resected Solid Tumors and in Combination With Pembrolizumab in Subjects With Unresectable Solid Tumors (Keynote-603). Retrieved November 11, 2020, from https://investors.modernatx.com/static-files/a79f9ce0-02f6-4ea8-8a8b-2d9f4ddcc531
[4] Personalized cancer vaccine clinical trial to expand following promising early results. Retrieved November 11, 2020, from https://www.sciencedaily.com/releases/2020/11/201110102550.htm