褪黑素：神经退行性变的“刹车器”

慢性炎症是神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）以及衰老共同的病理机制，但到底是什么导致了慢性炎症呢？

褪黑素，一种神经保护激素，是一种内源性的自由基清除剂，在神经元的线粒体内合成。随着衰老和神经退行性变的发生，褪黑素水平明显降低，而这可能会打破线粒体稳态，释放线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA），导致神经元发生炎症反应。

最近，来自美国匹兹堡大学的研究者证明了褪黑素在衰老和神经退行性变中的作用：抑制胞内线粒体DNA诱导的神经炎症。这项研究发表在2020年6月的《临床研究杂志》上。

该研究发现，褪黑素合成酶——芳香烷基-N-乙酰基转移酶(AANAT)敲除小鼠的大脑和脑皮质神经元中，线粒体氧化应激升高，线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，MMP）降低，mtDNA释放增加。而胞质mtDNA又激活了cGAS/STING/IRF3通路，刺激炎性细胞因子的产生。研究者还发现，神经退行性疾病-亨廷顿舞蹈病小鼠也存在mtDNA释放增加、cGAS激活和炎症，所有这些都可被外源性褪黑素抑制。

这项研究证实，褪黑素在线粒体健康中发挥关键作用，可能是通过阻止活性氧（ROS）损伤及其产生的下游结果（比如mtDNA、细胞色素c的释放和半胱天冬酶激活等）。此外，胞内mtDNA在激活炎性细胞因子途径中发挥关键作用，导致突触修剪和神经退行性变。这些结果提供了线粒体损伤、病理炎症、突触变性和神经变性之间明确而直接的联系。研究者认为这是一个不断发展的领域，操控这一途径的新药为体内外试验提供了源源不断的机会，调节这些途径可能为衰老和神经退行性疾病提供新的治疗选择。

随着年龄增长，褪黑素的缺乏会让线粒体暴露于活性氧自由基的机会增加，从而导致线粒体损伤、mtDNA释放，出现病理性神经炎症。这在神经退行性变的时候更为严重。可见，衰老相关的褪黑素降低是神经元易感性的一个重要机制。

外源性补充褪黑素在试验中已经显示出了神经保护作用，药理剂量的褪黑素展示出了抗炎效果——通过清除活性氧自由基保护线粒体、维持最佳的线粒体膜电位，从而保护线粒体功能。

Journal of Clinical Investigation 2020;130:3124-3136