经典案例 | KRAS尚无靶向药获批？莫慌，PD1治疗有奇效！
案例一
患者基本情况：
一名77岁的非洲裔美国女性，电子烟吸烟者，2012年9月因出现呼吸困难入院。影像学检查显示双侧上叶肿块伴纵隔淋巴结肿大，双侧肺、胸膜结节显示恶性肿瘤。活检显示为CK7/TTF-1阳性腺癌。KRAS外显子2（pG12C，c.34G> T）突变和TP53（pR283P，c.848G> C）突变，其他癌症基因均为阴性。患者被确诊为晚期肺腺癌。
一线治疗：放化疗失败
患者接受了10次纵隔放射治疗（RT），然后卡铂和培美曲塞治疗4个周期，达到部分缓解（PR），持续5个月，2013年6月疾病进展。
二线治疗：出现心包炎和脊柱转移而治疗中断
2013年6月至2015年1月，患者先后接受多西他赛、FAK抑制剂（在研中）、吉西他滨和培美曲塞治疗。2015年1月，因出现非感染性心包炎和需要放疗的脊柱转移，系统性治疗被中断至2015年5月。影像学显示了肺和纵隔淋巴结的进一步进展，无胸外转移的迹象。
三线治疗：使用了O药后成功逆转乾坤
患者于2015年5月20日接受了3 mg / kg的PD1单抗O药（nivolumab）。在第一次给药后两周，她因营养不良和吞咽困难而再次入院，并在胃食管交界处发现严重的食管狭窄，继发于外源性压迫。随后患者转院至护理机构，并制定了临终关怀计划。
出院后两周，患者出现病情反转，体重增加、吞咽困难缓解及体能情况改善。随后患者因慢性阻塞性肺疾病（COPD）而病情继续恶化，尽管在疗养期间有所好转但仍然无法服用O药。再次检查影像学显示患者的肺部实质性肿块和食管旁淋巴结显著消退。
此后，她于2015年11月13日再次接受了3个周期的O药治疗，并在最近一次扫描中肿瘤仍持续得到缓解。这个KRAS突变的患者，尽管已经用过多种治疗方案，体能情况较差，使用了O药后成功逆转乾坤。
图1靶区和非靶区二维肿瘤测量的变化。计算机断层扫描（CT）显示2015年5月13日（上图）和2015年7月15日（中间）进行的成像研究。下图显示了两个时间点靶区和非靶区病变的大小变化。
使用实体瘤反应评估标准（RECIST v1.1）评估肿瘤。左轴表示4个（1个靶点和3个非靶点）病灶的最大二维测量值，右轴表示所有4个病灶的最大二维测量值之和。所有测量单位均为毫米。2015年5月20日给药3毫克/千克的Nivolumab，但多次入院后均未给药。在多次入院后恢复治疗之前，于2015年7月15日再次进行重新扫描。所有的病灶都明显缩小，两个非靶点病灶（左胸膜结节和食管旁淋巴结）在单剂量nivolumab治疗后完全消失。患者在2015年8月7日至2015年12月8日期间接受了3剂nivolumab。治疗正在进行中，反应持续。
肿瘤治疗前组织病理学分析。用免疫组化方法对治疗前福尔马林固定石蜡包埋组织标本进行CD3、CD8和PD-L1染色。切片显示CD3+和CD8+T细胞的存在，尽管CD3+T细胞的数量超过CD8+T细胞。PD-L1染色呈异质性，局限于肿瘤组织，强度中等（2+，采用Taube JM等人先前描述的方法，Sci Transl Med 2012）
不仅国外有效果不错的案例，在去年的CSCO大会上，国内专家也分享了一例KRAS突变脑转移肺癌真实治疗案例，用PD1治疗成功稳住快速进展的病情，化险为夷，一起来学习当中玄机。
案例二
患者基本情况：
一男性患者，60岁，吸烟30年余，2018年11月初在当地医院体检发现右肺占位，外院PET/CT显示右上肺占位，大小28x25.7mm，伴纵膈腔静脉气管间淋巴结转移可能。
2018年11月24日在复旦大学附属肿瘤医院胸部CT显示：右上肺占位，右肺门及纵膈肿大淋巴结。两侧胸膜类结节影，肺气肿伴肺大疱。右肾上腺结节，左肾囊性灶伴钙化。
2018年12月4日行右上肺叶切除+纵膈淋巴结清扫术，病历显示为低分化非小细胞癌，倾向大细胞癌，3.5x2.5x2.5cm。
免疫组化显示PDL1表达阳性（TPS=40%）。
NGS（二代测序）基因检测发现KRAS第2号外显子突变（丰度49.19%）和TP53第5号外显子突变（丰度41.40%）。
临床诊断为IIIA期（T2N2M0）KRAS 2号外显子突变。
患者在术后1个月复查胸部CT显示：右肺条索影，伴胸腔积液。两份侧胸膜类结节影，两肺纤维灶，肺气肿伴肺大疱。同时发现右侧肾上腺肿块增大，考虑转移。此时临床诊断更改为右肺大细胞癌肾上腺转移IV期（T2N2M1）KRAS 2号外显子突变。患者体能ECOG评分为1。
一线治疗：培美曲赛+化疗失败
对于KRAS与TP53共突变，PDL1表达为40%的晚期非小细胞肺癌（大细胞癌）患者，研究者一线方案选择了培美曲赛（培美曲赛）+顺铂化疗。治疗两周期后，患者出现脑转移，评估为疾病进展PD。
二线治疗：“O药”单药将脑转移及全身病灶缩小
患者在2019年3月2日二线接受PD1单抗“O药”（欧狄沃，纳武利尤单抗）200mg/2周一次进行治疗，同时打算用SRS。患者在二线接受O药治疗后，感觉良好，到了2019年7月5日复查时，脑转移灶已经大幅度减小，肾上腺转移也缩小，达到了部分缓解PR。
患者在使用O药期间只出现轻微皮疹（1级），其他无不适，甲状腺功能、心肌酶谱、肝肾功能和尿常规检查都无异常，总体情况良好。
本例晚期NSCLC患者有KRAS及TP53共突变，病情发展非常迅速，在一线化疗时出现脑转移，二线使用O药治疗得到明显改善。
免疫治疗在不断带给我们惊喜。一项汇总分析纳入了9项（1716例患者）PD1/PDL1治疗NSCLC的研究，分析了KRAS阳性对比阴性患者的疗效。结果显示，与KRAS阴性比较，KRAS阳性组的有效率更高（OR=1.51，P=0.002），6个月PFS率也更高。另外，相比于化疗，PD1/PDL1只在KRAS阳性患者中有生存获益（HR=0.64，P=0.03），在KRAS阴性患者中并无OS获益（HR=0.88，P=0.30）。
KRAS靶向治疗已崛起
除了免疫治疗，随着去年ASCO上也公布了首个KRAS靶向药AMG510，多种新靶向药也随后而来，KRAS已经不再是个不可成药的靶点，新型药物逐鹿群雄。下面是小编整理的新药表格。
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。
文章转载、媒体合作请联系小编：yiisherning
找药宝典已开通肿瘤医生老师交流群、肺癌患者讨论群，扫码添加管理员入群！
（PS：管理员繁忙，请备注癌种、通过验证后方可入群）