劲爆案例！PD1耐药后切换PDL1治疗竟然有效？！
近日，Clinical Lung Cancer发表了一篇非常有趣的治疗个案。患者在PD1耐药后尝试PDL1竟然取得了很好的效果。这种治疗方案并非凭空而来，其实还有一定的细节讲究，一起来看看。
病·例·分·享
基本情况：局晚期TP53突变、PDL1阳性老年患者
患者，女，79岁，吸烟者，于2014年7月被诊断为局部晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。二代测序（NGS）发现p53突变(5号外显子, p.C137W 和 p.H140Y)，PD-L1表达为阳性 (30%, SP263 clone, Ventana)。
案 例
一线治疗：序贯放化疗
患者最初接受序贯放化疗，方案为先用卡铂（AUC 4）联合紫杉醇175/sqm,3周1次，持续4个周期。紧接着对胸部进行放疗，累积达到39Gy，患者病情达到部分缓解（PR）。
案 例
二线治疗
2015年9月，患者肺部以及胸膜病灶进展，开始使用PD-1单抗O药（Nivolumab，欧狄沃）作为二线治疗。患者在O药治疗时并没有明显缓解，只是持续稳定在缓慢的无症状性疾病进展中（图1）。直到2017年9月，影像学显示肺、纵隔、淋巴结等部位明显地临床疾病进展，遂停用O药治疗。
图1：（CT）扫描显示在给予Nivolumab之前（图A）和治疗4个月后（图B）的肿瘤块，疾病进展缓慢。
案 例
三线治疗：用回化疗
2018年4月，病情进一步恶化，患者再次使用卡铂联合紫杉醇，达到部分缓解（PR）。但随即又开始进展。
案 例
四线治疗：尝试PDL1单抗治疗，成功脱离困境
综合考虑到患者既往整体的治疗经历及良好的体能状态，最终选择让患者在2018年11月使用PD-L1单抗T药（阿特珠单抗，1200mg，q3w）作为四线治疗。在第一次影像学评估时，就已经达到了部分缓解（PR），疗效非常满意，并在2019年3月达到了最大影像学缓解。患者对PDL1单抗的耐受性良好，至今用药的9个月期间并未出现3-4级毒性，目前还在持续治疗中。
图2：（图像A、B）为给予PDL1单抗之前；（图像C、D）为给予PDL1治疗5个月之后；左侧显示肿瘤块，右侧图显示对侧肺部病变。肿瘤体积由75×52毫米缩小到57×40毫米，空洞结节由17×14毫米缩小到13×9毫米。
案 例
案·例·分·析
该患者在PD1治疗无效时，穿插化疗后再启动PDL1治疗，最终获益，研究者认为有以下几点值得大家注意。
①研究者认为，这种方案可起作用的关键因素是，PD1单抗和PDL1单抗存在作用机制上的差别，这可能是切换使用有效的原因。和PD1不同，PDL1除了可以抑制PD1-PDL1通路外，还可以通过阻断B7.1和PD-L1的共抑制功能，有利于全面激活T细胞功能和细胞因子产生。另外，PDL1的作用机制不涉及PD-1/PD-L2相互作用，这条通路对免疫调节的影响仍有争议（有报道称其是抗PD-1治疗的预测阳性反应标志物，但根据瘤内抗原浓度可能发挥不同的作用）。
②从既往的数据来看，并非所有PD1切换成PDL1的治疗都能取得成功，得出的结论也不统一。研究认为，要使用这一策略，可获益患者人群的筛选非常有讲究。部分结果显示，既往使用PD1时因假性进展而停药，或者出现免疫相关不良反应的患者，可能是PD1切换PDL1治疗方案的获益人群。
③上述案例中，患者在使用免疫药物之前还用过放化疗以及穿插化疗，这种方案确实能对后续的PDL1起到一定的治疗效应增大作用。放化疗等治疗可能会增强抗癌的免疫反应，让肿瘤的微环境从免疫排斥(冷肿瘤)向炎性(热肿瘤)模式转变，减少组织中的免疫相关抑制性细胞，增多CD8+T淋巴细胞。此外，患者也存在PDL1阳性及p53突变这两项免疫治疗获益因素。种种因素说明患者是免疫治疗获益人群。虽然初次PD1治疗效果不理想，不过在两次免疫治疗之间穿插其他治疗（化疗），可能起到了对免疫药物不敏感癌细胞群的杀伤，使患者对PDL1复敏。
④PD1耐药后能不能切换成PDL1治疗，从目前数据来看尚存争议，不过大家可以更改一下治疗策略来达到更好的治疗效果。比如，在两次免疫治疗之间穿插化疗，使用免疫联合（化疗、抗血管药或放疗），甚至是双免疫联合的方案来增效。小编既往写过相关文章，可点击以下链接查看。
参考文献：
Francesco Gelsomino. Overcoming primary resistance to PD-1 inhibitor with anti-PD-L1 agent in squamous NSCLC: a case report.2019