饕餮盛宴！十三大肝胆肿瘤顶级研究荣登ASCO，国产靶向免疫占据半边天！

前 言

在新冠疫情阴霾逐渐散去的2020初夏，2020年5月29日~6月2日，肿瘤学界将迎来第一个特别的全球性学术盛会——首次以线上形式举办的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）。今日，ASCO网站在线公布了摘要详情。

在肝癌治疗领域上，国产靶向药多纳非尼和安罗替尼囊括两大口头报告，数据惊艳。双免疫黄金组合（D+T）也不遑多让，一线治疗晚期肝癌mOS达18.7个月。肝癌一线还新增很多新方案，例如K药联合仑伐替尼，拓益联合索拉非尼/阿帕替尼，安罗替尼联合Penpulimab，不难看出靶向联合免疫是目前治疗的一大趋势所在。而在胆道肿瘤领域D+T方mOS达20.7个月好成绩再拿一分，双免另一个黄金组合O+Y也已ORR达24%的结果紧随其后，当然对于明星靶点FGFR2更是一大热门看点。

肝癌研究：国货雄起，免疫联合靶向成为大趋势！

一、国产多纳非尼：高效低毒优于索拉

标题：多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的开放标签，随机，多中心II / III期试验(ZGDH3)。摘要号：4506

该试验共纳入668例既往未接受过全身化疗和/或分子靶向治疗的不可手术或转移性肝细胞癌患者，按照1:1的比例随机分成多纳非尼组（200mg，一天两次）和索拉菲尼组（400mg，一天两次）。

试验结果（多纳非尼VS 索拉非尼）：

  1. 主要研究终点整体患者mOS：12.1个月vs 10.3个月（危险比HR为0.831，p = 0.0363)，多纳非尼显著优于索拉非尼。

  2. ITT（意向人群）的OS：12.0个月vs 10.1个月（危险比为0.839,, p = 0.0446)

  3. mPFS：3.7个月vs 3.6个月（p = 0.2824)，差别不大

  4. ORR：4.6% vs 2.7%（p =0.2448)

  5. DCR：30.8% vs 28.7%(p = 0.5532)

  6. ≥3级不良反应：57.4% vs 67.5%(p = 0.0082)，多纳非尼严重不良事件报告患者数量较少(16.5% vs 20.2%，p = 0.2307)。多纳非尼的常见不良反应：手足皮肤反应(50.5%)，天冬氨酸转氨酶升高(40.5%)， 血胆红素增加(39.0%)，血小板计数减少(37.8%)，以及 腹泻(36.6%)。

多纳非尼是中国十年来首次在ASCO大会上向全世界公布创新药物一线治疗晚期肝细胞癌的大型临床研究成果和数据，其低毒高效的特性相信会为给更多肝癌患者带来长生存的希望。

二、国产阿帕替尼：二线治疗mOS达8.7个月

标题：AHELP研究：阿帕替尼二线治疗中国晚期肝癌患者：一项随机、安慰剂对照、双盲III期研究。摘要号：4507

AHELP研究旨在观察和评价阿帕替尼二线治疗晚期HCC患者的有效性和安全性。共纳入了393例既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期HCC患者，随机分配：

阿帕替尼组（n=261、口服，750mg/天，28天一疗程）

安慰剂组（n=132，每天口服，28天一疗程）。

主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性等指标。

试验结果（阿帕替尼VS安慰剂）：

  1. mOS：8.7个月[95%可信区间7.5-9.8] vs 6.8个月[95%可信区间5.7-9.1]（危险比0.785 [95%置信区间0.617-0.998]；p=0.0476)

  2. PFS：4.5个月[95% CI 3.9-4.7] vs 1.9 个月[95% CI 1.9-2.0]（危险比0.471 [95% CI 0.369-0.601]; p˂0.0001)

  3. ORR： (95% CI 7.2-15.1) vs 1.5% (95% CI 0.2-5.4)

  4. 阿帕替尼二线治疗肝癌患者疗效可观，希望早日获批适应症，惠及更多肝癌患者。

  5. 治疗相关不良事件(TRAEs)：97.3% vs 70.8%，

    阿帕替尼三、四级常见不良反应：高血压(27.6%)，手足综合征(17.9%)，血小板减少(13.2%)，中性粒细胞减少(10.5%)。

阿帕替尼的mOS与老牌二线雷莫卢单抗（mOS:8.5个月）的试验结果相当，作为国产药物更期待价格上能惠及患者。

三、双免D+T搭档，mOS达18.7m

标题：PD-L1单抗Durvaluamb（德瓦鲁单抗,D药）联合CTLA-4单抗tremelimumab（T药）治疗晚期肝细胞癌的疗效、耐受性和生物学活性。

摘要号：4508

该试验共纳入332名患者，分为四组：

  1. T300+D组：患者使用300 mg T药+ 1500 mg D药 1个疗程后使用D药 [Q4W]

  2. T75+D组：患者使用75mg T药+ 1500 mg D药4个疗程后使用D药 [Q4W]

  3. 单药D组：患者使用1500 mg（Q4W)

  4. 单药T组：患者使用750 mg（Q4W).

    该试验的主要研究终点是安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。

试验结果（T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组）

  1. mOS：18.7 (10.8-NR)vs11.3 (8.4-14.6) vs 11.7 (8.5-16.9) vs 17.1个月(10.9-NR)

  2. ORR：22.7% (13.8-33.8) vs 9.5% (4.2-17.9) vs 9.6%(4.7-17.0) vs 7.2%(2.4-16.1)

  3. 3/4级不良反应：35.1% vs 24.4% vs 17.8% vs 42.0%

我们不难看出与T75+D或单一疗法相比，T300+D方案无论是从mOS还是ORR，都进一步支持了其在晚期肝细胞癌（aHCC）上的显著疗效。正在进行的HIMALAYA III期研究正在评估T300+D和D对索拉非尼一线治疗HCC的疗效(NCT03298451)。

四、K药联合仑伐替尼一线治疗，DCR达88%

标题：PD-1单抗keytruda联合仑伐替尼一线治疗晚期不可手术的肝细胞癌的疗效、耐受性和生物学活性的Ib期研究，摘要号：4519，壁报号127

试验结果（根据mRECIST评估）：

  1. ORR：46％，其中CR达11%

  2. DCR：88%

  3. 中位DOR：8.6个月（95％CI，6.9-NE）

  4. mPFS：9.3个月。

今天新英格兰杂志NEJM公布了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗(Atezolizumab)联合抗血管生成药贝伐珠单抗(Bevacizumab)用于治疗既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的临床III期试验——IMbrave150的完整数据：T+A方案使患者一年生存率提高至67.2%！免疫靶向的组合方案真是在肝癌领域怕频频给大家带来惊喜，也希望听到更多的阳性结果！

五、国产拓益PD-1惊喜绽放两大研究

1、拓益免疫3.0，DCR高达100%

标题：肝动脉灌注化疗联合阿帕替尼和特瑞普利单抗治疗晚期肝细胞癌：来自单中心的真实世界数据 。摘要号：e16602

2019年4月-8月，纳入6例晚期HCC患者，所有患者均接受了6个周期HAIC（序贯给予奥沙利铂，亚叶酸，氟尿嘧啶）。

试验结果：

  1. DCR：100%，其中PR按照RECIST评估，6例均为PR；而按照mRECIST评估，则3例CR和3例PR

  2. 中位至缓解时间：1.3个月（0.7-2.0）

  3. 血液中的生物标记物：logAFP基线: 3.2±1.6, 末次随访: 1.3±1.4; p = 0.029和logPIVKA-II基线: 4.4±0.6, 末次随访: 2.0±1.4; p = 0.006均在治疗后显著降低。

  4. 最常见的不良事件：高血压、手足综合征以及厌食症，在所有患者中均观察到。无4/5级不良事件出现。

2、拓益联合索拉非尼治疗PVTT：

题目：一项索拉非尼联合特瑞普利单抗治疗不可切除肝细胞癌合并门静脉癌栓患者的探索性研究。摘要号：TPS4658 壁报号：266

该研究是一项多中心、单臂、Ib/II期临床试验。Ib期剂量递增阶段包括两个剂量组：索拉非尼400 mg每日一次或400 mg每日两次联合特瑞普利单抗240mg每3周一次。II期研究根据确定的推荐剂量给予治疗。主要终点是6个月的进展无进展生存期(PFS)和安全性，次要终点包括ORR，疾病控制率，PFS，总生存率。

六、国产安罗替尼联合AK105，DCR达84%

题目：安罗替尼联合Penpulimab（抗PD-1单抗，AK105）一线治疗晚期肝细胞癌的临床疗效和安全性。壁报：200

该试验是一项开放性、多中心的Ib/II期研究，共纳入31名未接受治疗的晚期HCC患者接受了penpulimab（200mg Q3W）和安罗替尼（8mg，用2周停1周)。

试验结果：

  1. ORR：24% (6/25)

  2. DCR：84% (21/25)

  3. TRAEs：93.5%，3级的不良反应发生率在9.7%，无4级的不良反应，最常见的不良反应是谷草转氨酶升高(35.5%)、谷丙转氨酶升高(29%)、乏力(22.6%)、血小板计数降低(19.4%)、血胆红素升高(19.4%)， 结合胆红素增加(19.4%)和皮疹(16.1%)。

Penpulimab（AK105）是由康方生物研发的一款国产抗PD-1单抗，安罗替尼是正大天晴研发的多靶点抗血管口服药。期待penpulimab联合安罗替尼(10mg，QD)在HCC一线正在进行的III研究结果。

七、O药联合Y90治疗HCC，中位OS达15.1个月

题目：Y90放射栓塞联合nivolumab（O药）在亚洲晚期肝细胞癌患者中的II期开放标签，单中心，非随机试验CA 209-678研究。摘要：4590，壁报号198

该试验共纳入40名患者，其中36名患者可评估。其中27.8%的患者接受过TACE；13.9%接受过全身性治疗。

试验结果：

  1. 中位OS：15.1个月 (95% CI 7.8月-NE)。

  2. DCR：58.3%

  3. ORR：31%(95% CI 16.4-48.1%)，11个反应者中有8个在研究截止时没有进展。

  4. 中位PFS：4.6个月(95% CI 2.3月-8.4月)。6个月和12个月的PFS率分别为44.2% (95% CI 27.3% - 59.9%)和26.1% (95% CI 11.2% - 43.8%)。

  5. 3/4级治疗相关不良事件(AEs)：11%

    总的来说，Y90放射栓塞联合O药的耐受性和安全性良好。

八、MTL-CEBPA联合索拉非尼一线晚期肝癌，DCR达85.7%

题目：MTL-CEBPA与索拉非尼联合用于晚期肝细胞癌（HCC）患者的Ib期剂量递增和队列扩展研究。摘要号：4601，壁报号209

MTL-CEBPA是第一个进入临床试验的小型激活RNA，它可以上调C/EBPa，这是骨髓细胞分化的主要调控因子。

OUTREACH研究是一项针对晚期患者的多中心1b期临床试验肝癌。该研究旨在评估MTL-CEBPA与索拉非尼联合应用的安全性，耐受性和临床活性。

试验结果：

DCR：85.7%，在14名TKI初治患者中，2名患者完全反应，3名患者有部分反应，7名患者病情稳定。

九、仑伐替尼+TACE辅助高危，mDFS达12.0个月

题目：lenvatinib（仑伐替尼）联合TACE治疗具有高术后复发风险（LANCE）的肝细胞癌患者：一项多中心前瞻性队列研究的中期结果。摘要号：4580，壁报号188

该试验共纳入有90名患者，按1：1的比例随机分为两组，Len+TACE组（n=45），TACE组（n=45）。

试验结果（Len+TACE VS TACE）：

  1. mDFS（无疾病生存率）：12.0 个月(95% CI 8.0-NA)vs8.0 个月（95% CI 6.0-12.0, P = 0.0359; HR 0.5, 95% CI 0.3-1.0).

  2. 最常见的3级或4级不良事件：高血压(11.1%)、腹泻(7.7%)

胆道肿瘤篇

一、D±T+化疗一线治疗，mOS达20.7个月

标题：PD-L1单抗Durvaluamb（德瓦鲁单抗）±CTLA-4单抗tremelimumab联合吉西他滨/顺铂（GC）一线治疗晚期胆管癌的疗效、耐受性和生物标记物的II期研究。摘要号：4520，壁报号128

该试验共纳入121名受试者，被分到三个组中：

  1. BMC组（n=30）：在第一天和第八天患者接受1个周期的吉西他滨1000 mg/m2 +顺铂25 mg/m2，然后GC联合D药（1120 mg，Q3W）和T药（75 mg，Q3W）

  2. 3C（n=45）：GC + D药

  3. 4C（n=46）：GC + D药+T药

试验结果：

  1. mOS ：15.0 (10.7-19.3)、18.1 (11.3-24.9)和20.7 (13.8-27.6)个月

  2. ORR：BMC组、3C 组和4C组分别为50.0%(32.1-67.9)、73.4%(60.5-86.3)和73.3%(60.4-86.2)

  3.  DCR：BMC组、3C 组和4C组分别为96.7%(90.3-100)、100%(100-100)和97.8%(93.5-100)

  4. 不良事件：最常见的是中性粒细胞减少(54.5%)、恶心(59.5%)和瘙痒(55.44%)。最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞减少(50.4%)， 贫血(35.5%)和血小板减少症(16.5%)。

我司也有幸接到了Durvaluamb相关的肝胆肿瘤相关试验，有兴趣的朋友可以点击原文报名。

二、O药联合化疗或者Y药一线治疗晚期不可切除性胆道癌患者的多中心随机II期研究

题目：PD-1单抗opdivo(O药)联合吉西他滨/顺铂或CTLA-4抑制剂伊匹单抗（ipilimumab，Y药）一线治疗晚期不可切除性胆道癌患者的多中心随机II期研究（BilT-01）。摘要：4582，壁报号190

该实验纳入39例转移性BTCs（胆道肿瘤）患者，其中33名(85%)曾接受过系统治疗(0-2线)。所有患者都接受O药（3mg/kg）和Y药（1mg/kg）治疗，每3周一次，共4次，之后接受O药（3mg/kg）每2周一次。治疗持续长达96周。

主要终点为临床受益率(CBR = CR +PR + SD)。探索终点包括疗效与包括PD-L1表达和肿瘤突变负担在内的生物标志物的相关性。

试验结果：

  1. ORR：24%

  2. CBR：45%。

  3. mOS：6.1个月

  4. mPFS：3.1个月

  5. 不良反应

    22名(56%)患者出现免疫相关不良事件(irAE)，其中8名(20%)患者出现3/4级不良事件。

研究表明，O+Y联合免疫治疗对进展期微卫星稳定型BTC患者具有重要的临床意义，与单药抗pd -1治疗的临床试验相比，应答率较好。

三、infigratinib三线治疗，mPFS达6.77个月

题目：回顾性分析晚期或转移性FGFR2融合胆管癌患者二线化疗后的治疗结果。摘要号：4591，壁报号199

该试验对一项单臂2期研究(NCT02150967)行了回顾性分析，旨在探讨infigratinib作为三线及后线治疗胆管癌对比二线标准化疗方案的疗效，纳入了37例(52%)FGFR2融合的胆管癌患者。

试验结果(infigratinib VS化疗)：

  1. mPFS：6.77个月(95%置信区间3.94-7.79) vs 4.63个月(95%置信区间2.69-7.16)

  2. BOR（最佳客观反应）：21.6% (95%可信区间为9.8-38.2)vs5.4% (95%可信区间为0.7-18.2)，

在有FGFR2融合的胆管癌患者中，以三线和后线治疗的方式给予infigratinib相较于二线标准化疗方案，PFS和ORR都获益更大。

四、Varlitinib联合卡培他滨二线试验失败

题目：Varlitinib（V）联合卡培他滨（C）与安慰剂联合卡培他滨在二线（2L）晚期或转移性胆道癌（BTC）中的有效性和安全性的随机II期TreeTopp研究。摘要号：4597,壁报号205

该实验纳入了127名患者随机分为两组：V+C（n = 64）和P+C（n = 63)。该试验的主要研究终点为ORR和PFS，次要终点为OS。

试验结果（V+C vs P+C）：

  1. ORR：9.4% vs 4.8%

  2. mPFS：2.8 vs. 2.8个月（p = 0.63)

  3. mOS：7.8 vs. 7.5 months（p = 0.66)

Varlitinib联合卡培他滨对比安慰剂联合卡培他滨在PFS和OS上并未显示出优越性。

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