作者：姬忠贺 李雁
文章来源：中华普通外科杂志, 2019,34(10)
我国是胃癌高发国家，发病例数和死亡例数分别占全球的42.6%和45.0%。2015年数据显示，我国胃癌发病率为29.31/10万，居恶性肿瘤第2位；死亡率为21.16/10万，居恶性肿瘤第3位。我国胃癌呈现早期少、以进展期为主，高发病率和高死亡率并存的特点。腹膜转移是影响胃癌患者长期生存的首要原因，是进展期胃癌临床诊治面临的最大挑战。
一、腹膜转移是胃癌最常见的转移形式，预后极差
在胃癌的D2根治术时代，腹膜转移是最常见、侵袭性最强的转移类型，是当前胃癌治疗中面临的最大难题。Thomassen等发表的荷兰大样本人群研究结果显示，超过三分之一的胃癌患者发生腹膜转移。Ji等报道进展期胃癌患者在根治手术后，腹膜转移占所有转移形式的35.8%～63.1%；即使在早期胃癌中，根治手术后腹膜转移仍占所有转移形式的16%。胃癌腹膜转移的危险因素包括女性患者、肿瘤浸润浆膜、淋巴结阳性、腺癌伴印戒细胞、革囊胃、原发瘤涉及胃的多个解剖部位及Lauren弥漫型，其中Lauren弥漫型危险度最高。研究显示Lauren弥漫型且浆膜受累的胃癌患者5年复发风险高达69%。胃癌根治性手术后，复发转移遵循逐步发展的模式，腹膜转移是最早发生也是最关键的转移部位，其他形式的转移紧随其后。因此，胃癌转移早期并非全身转移，而是以腹膜转移为主要形式的腹盆腔局部或区域转移，随后远处转移率逐渐增加。胃癌腹膜转移患者的自然病程短，预后极差，中位生存期不足5个月。
二、腹腔游离癌细胞是胃癌腹膜转移的病理学基础
胃癌原发瘤的自发性播散和手术操作相关的创伤性播散产生腹腔游离癌细胞，是胃癌腹膜转移形成的病理学基础。原发肿瘤侵犯浆膜层，导致肿瘤细胞直接脱落至腹腔，产生游离癌细胞；胃切除术中手术视野内淋巴管开放、肿瘤切缘癌细胞脱落及肿瘤污染的出血均可释放肿瘤细胞。播散的肿瘤细胞可迅速被纤维蛋白包裹，在几分钟内发生粘连，而手术创伤愈合过程中旺盛的细胞生长因子又促进了这一过程。这些事件统称为'肿瘤细胞包裹'现象，是腹膜癌形成的关键环节，见图1。腹腔游离癌细胞可通过间皮细胞途径和(或)淋巴孔途径形成腹膜转移癌：(1)部分腹腔游离癌细胞附着于腹膜间皮细胞后，释放细胞因子使间皮细胞骨架收缩，腹腔游离癌细胞通过间皮细胞间裂隙转移并侵入至间皮下，破坏腹膜屏障，改造局部微环境，增殖生长，形成有新生血管的转移瘤；(2)腹腔游离癌细胞分泌的细胞因子使间皮细胞收缩，导致腹膜乳斑上的淋巴孔暴露，部分腹腔游离癌细胞可直接通过淋巴孔迁移至间皮下淋巴管，增殖生长并新生血管，形成转移瘤，见图2。
三、胃癌腹膜转移的预防
目前，以胃癌根治术联合系统化疗为主的胃癌治疗模式，在治疗理念、方案设计及技术实施上均可能存在的缺陷。通过胃癌根治术扩大切除控制原发肿瘤及周围淋巴结，通过系统化疗控制血道和淋巴道转移，但对于区域种植转移的关注不足，这正是腹膜转移成为胃癌最常见复发转移形式的主要原因。因此，将以清除腹腔游离癌细胞为核心的治疗策略整合至当前治疗模式中，将传统的组织学水平根治上升为细胞学水平根治，是胃癌整合治疗策略调整的大方向。Kuramoto等报道，广泛腹腔灌洗联合腹腔化疗可降低胃癌根治术后腹膜复发风险，提高患者的5年生存率。Reutovich等报道，腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)可使胃癌根治术后腹膜复发率下降50%，3年无病生存率提高近1倍。广泛腹腔灌洗联合腹腔化疗利用了大量液体的物理冲刷效应和腹腔化疗的生物化学效应，而HIPEC联合了热协同效应，均在胃癌局部根治手术的基础上采用了区域处理策略，彻底清除区域微转移灶和腹腔游离癌细胞，将传统的组织学局部根治术上升为区域细胞学根治，均获得了较理想的预防腹膜转移的效果。
四、胃癌腹膜转移的治疗策略
在传统治疗模式下，胃癌腹膜转移被认为是肿瘤广泛转移的表现，故不主张积极治疗，仅推荐系统化疗和支持治疗。多项大型临床研究表明，最佳支持治疗、化疗、靶向治疗可延长部分转移性胃癌患者的总生存期。然而因缺乏评估手段、无可评估的肿瘤结节等原因，腹膜转移胃癌患者入组的例数很少，目前尚无针对腹膜转移系统化疗的高级别循证医学证据。20世纪80年代，以肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery, CRS)加HIPEC为核心的整合新策略在腹膜假黏液瘤治疗中获得成功。1991年，Yonemura等首次报道了CRS＋HIPEC可有效治疗胃癌腹膜转移，且安全性良好，由此开启了该整合策略治疗胃癌腹膜转移的探索之路。2010年，Glehen等报道了目前最大样本量的多中心研究结果显示，CRS＋HIPEC可显著延长胃癌腹膜转移患者的生存期，部分患者可以获得临床治愈。2011年，我们发布了国际首项随机对照研究，证实了CRS＋HIPEC治疗胃癌腹膜转移安全有效。2019年，Bonnot等采用倾向性评分方法对比了单纯CRS和CRS＋HIPEC的疗效差异，结果发现后者可显著延长胃癌患者的总生存期和无疾病进展生存期，并且未增加并发症发生率和围手术期死亡率。近三十年来，大量研究证据显示，CRS＋HIPEC是解决胃癌腹膜转移的正确之路，规范化CRS＋HIPEC可延长胃癌腹膜转移患者中位生存期至13个月，5年生存率约为8%，并且安全性可接受。然而，CRS＋HIPEC治疗胃癌腹膜转移在我国仍处于初级阶段，仍有许多问题亟待解决。第一，现有临床研究结果证据质量较低，尚缺乏大样本高级别循证医学证据；第二，CRS＋HIPEC技术难度大，学习曲线长，规范化培训推广工作需要加强；第三，病例选择尚无标准；第四，HIPEC技术水平参差不齐，急需规范。
五、从癌根治术发展的历史变迁中洞察胃癌腹膜转移治疗策略的发展趋势
传统恶性肿瘤根治术以整块切除癌变器官组织、清除区域淋巴结、病理检查切缘无癌组织为标准，着重于肿瘤局部组织学根治，而忽视了腹腔游离癌细胞的治疗。因此，在我国以进展期胃癌为主的流行病学背景下，腹膜转移成为胃癌治疗的关键难题。从根本上完善当前根治策略，有效预防腹膜转移是根本解决之道。以CRS＋HIPEC为代表整合策略在传统根治术技术上整合了区域游离癌细胞和微转移灶的治疗，将传统的局部组织学根治术上升为区域细胞学根治策略，有望成为部分经选择的胃癌及胃癌腹膜转移患者的首选治疗。
