红皮杂志发布质子治疗2,021例局部前列腺癌患者长期结果 / 开普饭

前列腺癌是男性第二大常见癌症，死亡率相对较低。目前已有多种治疗方法用于前列腺癌的治疗。前列腺的治疗不仅要考虑疗效，还要考虑治疗后患者的生活质量，这一点非常重要。

近20年，质子治疗(PT)被用于局部前列腺癌的治疗，但尚有争议。质子治疗可以保证对前列腺进行足够剂量照射的同时，减少对直肠和膀胱的照射剂量。部分研究表明，与光子调强放疗(IMRT)相比，质子治疗具有剂量学优势；但部分临床研究显示，与IMRT相比，质子治疗在晚期毒性反应方面并未有实质性的优势，也没有研究直接比较IMRT与质子治疗的疗效差异。最近的几项回顾性研究显示质子治疗具有良好的前列腺癌控制率和较低的晚期毒性反应发生率。

日前，来自日本札幌祯心会医院质子治疗中心、日本兵库离子医疗中心等机构的研究人员进行了一项回顾性观察性研究，纳入2,021例局部前列腺癌患者，观察质子治疗局部前列腺癌的长期疗效和毒性反应情况。原文发表于红皮杂志，点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。

实验设计与入组患者

研究共纳入2003年4月~2014年12月间在单一机构接受质子治疗的2,021例前列腺患者。入组患者标准如下:

组织学证实为前列腺腺癌；
无淋巴结及远处转移；
治疗前可获取前列腺特异性抗原(PSA)水平、Gleason评分(GS)、阳性核数百分比(percentage of positive cores, %PC)和临床T分期；
既往无盆腔放疗史；
激素敏感性前列腺癌；
存活患者至少随访24个月。

根据2019.V4版《美国国立综合癌症网络(NCCN)前列腺癌临床实践指南》将患者分为6个风险分级：极低风险组(V-LR)、低风险组(LR)、良好中等风险组(F-IR)、不良中等风险组(U-IR)、高风险组(HR)、极高风险组(V-HR)。

治疗

根据患者的风险分级，临床靶区(CTV)包括前列腺和部分精囊。计划靶区(PTV)为CTV的3D边缘外扩10 mm(靶区后方外扩7 mm)。采用被动散射质子治疗技术。患者每日质子治疗的剂量为2.0 Gy(RBE)。PTV总剂量为74 Gy(RBE)或78 Gy(RBE)。

如果患者的检查结果符合≥1项下列条件，则接受新辅助雄激素剥夺治疗(N-ADT) 6个月：

T2c以上；
GS≥8；
PSA≥20 ng/mL；
%PC>50。

结果

患者

研究共纳入2,021例患者。中位随访时间为84个月。V-LR、LR、F-IR、U-IR、HR和V-HR组的患者分别为52例(2.6%)、283例(14.0%)、340例(16.8%)、554例(27.4%)、559例(27.7%)和233例(11.5%)。大部分患者(1,983例，98.1%)接受了74 Gy(RBE)的质子治疗。共1,153例患者(57.1%)接受了ADT治疗，中位持续时间为7个月。

生化控制

共327例患者(16.2%)出现生化复发，中位持续时间为54个月(IQR, 29~77)。所有患者的5年和10年FFBR率分别为89.7%(95%可信区间[CI]，88.3~91.0)和77.6% (95% CI, 74.8~80.1)。

各组的5年无生化复发(freedom from biochemical relapse, FFBR)率分别为：V-LR组：100% (95% CI, 100~100)、LR组：98.5% (95% CI, 96.0~99.4)、F-IR组：93.0% (95% CI, 89.4~95.4)、U-IR组：89.7% (95% CI, 86.6~92.1)、HR组：88.2% (95% CI, 85.0~90.7)、V-HR组：75.5% (95% CI, 69.1~80.7)(图1A)。

各组的10年FFBR率分别为：V-LR组：100%(95% CI, 100~100)、LR组：88.3% (95% CI, 80.8~83.0)、F-IR组：85.5% (95% CI, 79.9~89.6)、U-IR组：79.2% (95% CI, 74.3~83.4)、HR组：68.4% (95% CI, 61.6~74.3)、V-HR组：62.8% (95% CI, 53.5~70.6)。

V-LR组患者无生化复发。LR组、F-IR组、U-IR组、HR组和V-HR组患者生化复发的中位时间分别为78个月(IQR, 67~114)、60个月(IQR, 48~77)、56个月(IQR, 39~78.8)、56个月(IQR, 25~81)和33个月(IQR, 21.5~57.5)。

多变量分析显示，患者年龄、%PC、NCCN风险分级和ADT持续时间是FFBR发生时间的重要预后因素。风险较高的患者在较短的时间后经历生化复发。年轻患者更常发生生化复发。

V-LR组、LR组、F-IR组、U-IR组、HR组和V-HR组患者的5年累计生化复发发生率分别为0% (95%CI, 0~0)、1.5% (95%CI, 0.5~3.6)、6.9% (95%CI, 4.4~10.1)、10.2% (95%CI, 7.7~13.0)、11.7% (95%CI, 9.1~14.6)和24.1% (95%CI, 18.6~30.0)。

总生存率(OS)

15例(0.7%)和138例(6.8%)患者分别因前列腺癌和其他原因去世。所有患者的5年和10年OS分别为96.3%(95%CI, 95.3~97.0)和87.1%(95%CI, 84.6~89.2)。根据NCCN风险分级，各组的5年OS分别为V-LR组：100%(95%CI, 100~100)、LR组：98.5%(95%CI, 96.1~99.4)、F-IR组：96.0%(95%CI, 93.2~97.6)、U-IR组：97.1%(95%CI, 95.2~98.2)、HR组：95.9%(95%CI, 93.8~97.3)和V-HR组：91.8%(95%CI, 87.2~94.9)(图1B)。多变量分析显示，患者年龄和功能状态(performance status, PS)是OS的重要预后因素。在NCCN风险分级中，只有V-HR组OS显著降低。

图1.无生化复发率(A)和总生存率(B)

迟发性毒性反应

5年后1级、2级和3级泌尿生殖系统(GU)迟发性毒性反应发生率分别为5.7％、1.8％和0.4％。5年后GU迟发性毒性反应发生率持续增加。根据对迟发性GU毒性反应时间的多变量分析显示，患者年龄、PS、抗凝药物的使用和糖尿病状态为重要预后因素。1、2和3级GU迟发性毒性反应的5年累积发生率分别为5.6％(95％CI, 4.6~6.7)，1.8％(95％CI, 1.3~2.4)和0.4％(95％CI, 0.2~0.8)。

图2.迟发性泌尿生殖道毒性反应发生率(A)和迟发性胃肠道毒性反应发生率(B)

5年后1、2和3级迟发性胃肠道(GI)毒性反应发生率分别为6.5％、3.1％和0.9％。通过多变量分析，仅将抗凝药物的使用作为迟发性胃肠道毒性反应发生的预后因素。1、2和3级胃肠道毒性反应的5年累积发生率分别为6.5％(95％CI, 5.4~7.6)，3.0％(95％CI, 2.4~3.9)和0.9％(95％CI, 0.6~1.4)。

结论

研究证明了质子治疗前列腺癌的良好生化控制率，即使是晚期局限性前列腺癌患者，治疗后的迟发性毒性反应也较低，这也为前瞻性临床试验的可行性提高了支持。2019.V4版《美国国立综合癌症网络(NCCN)前列腺癌临床实践指南》中定义的风险分级可用于对局部前列腺癌患者进行分类。研究人员表示，此次研究的发现可能表明有必要制定一种考虑患者年龄的治疗策略。(质子中国编译报道)

参考文献

Takagi M, Demizu Y, Fujii O, D KT, Niwa Y, Daimon T, Tokumaru S, Fuwa N, Hareyama M, Okimoto T, Proton Therapy for Localized Prostate Cancer: Long-term Results in 2,021 Patients, International Journal of Radiation Oncology · Biology · Physics (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2020.11.007.

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