专家论坛｜肝细胞癌血管介入治疗临床研究新认知 / 开普饭

原发性肝癌是世界上最常见且恶性程度最高的肿瘤之一，全球癌症调查报告^[1]显示2020年肝癌发病率4.7%(全球居第七位)，死亡率8.3%(全球居第三位)。肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌的主要类型，占比超过90%^[2]。HCC治疗是临床重大难题，手术治疗虽为早期HCC患者最佳治疗方式，但是仍有50%的患者会在术后2年内复发，且多数患者确诊HCC时为进展期，已失去手术机会^[3]。血管介入治疗因具有微创、精准以及并发症少等优势，已成为进展期HCC的重要治疗方式，可显著提高患者生存率，延长生存期。本文将针对HCC血管介入治疗临床研究新认知作综合介绍。

1HCC血管介入治疗原理

HCC血管介入治疗是指通过肝脏血管系统对肿瘤组织进行药物灌注化疗或者供血血管栓塞等治疗，包括经肝动脉化疗栓塞术(TACE)以及肝动脉灌注化疗(HAIC)等。HCC血管介入治疗依赖于肝脏特殊血供特点，肝脏具有肝动脉和门静脉双重血供，正常肝脏主要由门静脉供血(占比约75%)，而肝癌组织主要由肝动脉供血(占比约90%)，因此，选择性栓塞阻断肝癌组织供血动脉，引起肝癌组织坏死，同时局部灌注高浓度化疗药物杀伤残存肝癌细胞，可以达到精准靶向杀伤肝癌细胞的目的，而对门静脉血供支持的正常肝细胞功能影响较小^[4]。该原理为HCC血管介入治疗提供理论基础，近年来的临床研究也证实血管介入治疗是进展期HCC患者安全有效的治疗方式，已成为不能手术切除HCC患者首选治疗方式。本文将阐述TACE、HAIC等治疗方式临床研究的最新进展。

2TACE在HCC治疗中的最新进展

TACE是中晚期HCC首选治疗方式，和常规支持治疗相比，TACE显著延长中晚期HCC患者平均生存期(28.6个月vs 17.9个月, P=0.009)^[5]，显著提高HCC患者1年生存率(57% vs 32%, P=0.002)^[6]。近年来研究发现优化TACE方案可能进一步提高TACE疗效，同时TACE对于不能手术的早期HCC以及预防HCC术后复发皆有重要价值，TACE疗效评估模型有利于选择合适HCC治疗人群以及评估患者是否需要继续TACE治疗。

2.1 不同TACE治疗方式的比较

TACE包括以碘油栓塞为基础(c-TACE)、以载药微球为媒介(DEB-TACE)、借助球囊阻塞(B-TACE)等多种治疗方式。DEB-TACE因具有持续释放化疗药物的特征，一度被认为优于c-TACE，但是诸多临床研究^[7-8]已证实，在肿瘤缓解率、疾病进展时间、生存率等方面，DEB-TACE和c-TACE相比无明显差异，需要更多高质量临床研究进一步比较二者疗效。

B-TACE是指利用球囊将肿瘤供血动脉闭塞，并借助球囊导管输注碘油-化疗药物乳剂和明胶海绵等，有利于碘油-化疗药物乳剂在肿瘤组织中聚集。有研究^[9]报道B-TACE的治疗效果优于c-TACE。然而，上述研究皆为回顾性分析且样本量小，需设计高质量前瞻性随机对照研究进一步比较B-TACE和DEB-TACE/c-TACE的疗效。

2.2 TACE对早期HCC治疗及术后预防HCC复发具有重要价值

根据我国原发性肝癌诊疗规范^[10]建议，TACE适用于Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期等中晚期肝癌，但是仍有早期肝癌患者因高龄等原因不能耐受外科手术，此类人群亦可选择TACE治疗。研究^[11]发现TACE治疗早期HCC 1年、2年、3年生存率分别为90.9%、86.1%和80.5%，表明TACE也是早期HCC患者的有效治疗方式。TACE也是肝移植患者等待肝源期间的重要辅助治疗手段，延缓疾病进展，为肝移植创造条件，甚至有些不满足肝移植条件的患者，亦可通过TACE实现肝癌降期达到肝移植标准，增加肝移植手术转化率^[12]。此外，c-TACE已被证明可以减少肝移植术后HCC的复发，提高移植后的总生存率^[13]。同样，TACE也可显著降低肝癌组织手术切除后患者的HCC复发率，改善无复发生存期和总生存期，且手术耐受性良好^[14-15^]。上述研究提示TACE适应证可根据患者实际情况进行适当拓宽，使更多患者受益，也需要更多高质量临床研究提供理论支持。

2.3 TACE联合门静脉栓塞(PVE)治疗晚期HCC

肝癌组织也有部分血供来源于门静脉，TACE阻断肝动脉血供后门静脉可能代偿增加肿瘤组织供血，这也是单纯TACE难以根治肿瘤的重要原因之一。由于PVE是肝癌切除术前增加残余肝脏体积和功能的重要技术，并被广泛应用^[16]，因此，有研究^[17-18]即探讨TACE联合PVE治疗HCC临床疗效，结果显示“TACE+PVE”能更好地阻断肝癌组织血供，减少复发，延长患者生存期，并且PVE能导致正常侧肝叶代偿增生，而被栓塞含有肝癌组织的肝叶萎缩，显著提高HCC手术切除的成功率。因此，TACE联合PVE也是改善晚期HCC预后的重要方式。

2.4 如何评估TACE疗效

TACE常需要多次序惯性治疗，患者何时需要继续或终止治疗是临床重要问题，需要更加客观的指标评估TACE疗效以及肝功能情况，并以此为据决定是否继续或停止TACE治疗。研究表明ART评分(ART)以及ABCR评分(AFP, BCLC, Child-Pugh, and Response)可能有助于评估哪些患者能从再次接受TACE治疗中获益。ART评分主要根据前一次TACE治疗后是否出现血清AST升高超过25%，Child-Pugh评分升高以及是否有影像学肿瘤反应进行评分(0~8分)，当ART评分≥2.5时提示再次进行TACE治疗可能不会获益^[19]。ABCR评分包括基线AFP≥200 ng/ml、基线BCLC分期、Child-Pugh评分增加达到或超过2分、影像学肿瘤反应等。ABCR评分≥4表明患者可能不会从进一步的TACE治疗中获益^[20]。

虽然ART评分和ABCR评分易于计算并有助于预测治疗反应，但它们的预测价值尚未得到很好的验证。有研究^[19-20]显示ART评分不能预测反复接受TACE的患者的总生存率，ABCR评分和ART评分对预后评估不足以指导后续TACE决策^[20]。因此，临床医生应该在仔细评估单个患者的各种临床特征后作出临床决定，而不是完全依赖这些评分系统。

3经肝动脉放疗栓塞术(TARE)

TARE通常指选择性经肝动脉注射放射性核素钇90(yttrium-90，90Y)治疗肝癌。90Y以塑料微球和玻璃微球的形式被存储和使用，2002年美国食品药品监督管理局批准90Y塑料微球用于临床治疗结肠癌肝转移，2004年Salem等^[21]研究证实90Y玻璃微球在合并门静脉癌栓HCC患者中的安全性。多项研究已经证实TARE可以缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，增加残余肝体积，提高肝移植转化率^[22]。SARAH研究^[2^3]比较了TARE和索拉非尼在HCC治疗中的作用，结果显示二者生存期无明显差异，但是TARE副作用更小，影像学肿瘤缓解率更高。也有研究^[24]比较了TACE和TARE治疗HCC效果，结果表明接受TARE的患者，尽管生存率没有差异，但其中位疾病进展时间明显更长(26个月vs 6.8个月)。2018年一项1000例随访时间超过15年的HCC 90Y治疗队列数据^[25]结果显示肝动脉90Y放疗栓塞可延长不同分期HCC患者生存期(8~47.3个月)；与TACE相比，90Y放疗栓塞所需治疗次数更少，患者生活质量更高，疾病进展时间更长；并推荐90Y作为不可切除HCC一线治疗方案。因此，TARE在HCC治疗领域具有很好的应用前景。

4HAIC在HCC治疗中的应用

4.1 HAIC发展历史

HAIC是指通过右侧股动脉(或其他动脉如桡动脉、锁骨下动脉等)穿刺，并选择性地将导管置入肿瘤供血肝动脉，持续性泵入药物进行灌注化疗。HAIC应用距今已有近60年历史，但是早期因为阿霉素等药物疗效不佳，HAIC逐渐被放弃。2002年，日本学者^[26]发现顺铂联合5-氟尿嘧啶(5-FU)的HAIC方案治疗HCC合并门静脉癌栓患者客观缓解率(ORR)达48%，该方案在日本也被推荐为HCC合并门静脉癌栓的标准治疗方案^[27]，HAIC又再次成为晚期HCC治疗的可靠选择，但是该方案疗效差异较大，且相关研究样本量较小，提示优化化疗方案将继续改善HAIC治疗效果。

4.2 FOLFOX-HAIC方案为晚期HCC治疗带来新曙光

近年来的研究结果显示FOLFOX-HAIC方案在晚期HCC治疗方面具有一定优势。一项前瞻性多中心临床研究^[28]纳入49例晚期HCC患者行FOLFOX-HAIC治疗，结果显示ORR达40.8%，6个月和12个月生存期分别达71.4%和55.1%, 且药物毒副作用小、可控，初步揭示该方案的重要价值。另一项回顾性临床研究^[29]纳入412例患者比较FOLFOX-HAIC和索拉非尼两种方案在晚期HCC中的疗效，结果显示FOLFOX-HAIC方案获得更长的疾病无进展生存期(7.4个月vs 3.6个月, P＜0.001)和总生存期(14.5个月vs 7.0个月, P＜0.001)，该结果表明FOLFOX-HAIC对晚期HCC治疗效果优于索拉非尼。不仅如此，也有研究^[30]比较FOLFOX-HAIC和TACE对晚期HCC的治疗效果，结果显示FOLFOX-HAIC方案在缓解率(52.6% vs 9.8%, P＜0.001)、疾病控制率(83.8% vs 52.5%, P=0.004)、手术转化率(26% vs 7%, P=0.033)等方面同样优于TACE，且副作用发生率更低。以上研究提示FOLFOX-HAIC有望成为晚期HCC一线治疗方案。

化疗药物、靶向药物以及免疫治疗药物等联合应用是HCC治疗的重要策略。与单纯索拉非尼治疗相比，FOLFOX-HAIC和索拉非尼联合治疗能显著延长HCC合并门静脉癌栓患者总体生存时间(13.37个月vs 7.13个月, P＜0.001)，提高ORR(40.8% vs 2.46%, P＜0.001)以及手术转化率(12.8% vs 0.8%, P＜0.01)^[31]。也有研究^[32]发现FOLFOX-HAIC与PD-1抑制剂/仑伐替尼等联合能够提高患者治疗效应和生存获益。

4.3 HAIC治疗效果评估具有重要价值

HAIC治疗包含动脉置管等有创操作，且往往需要多次置管治疗，存在置管出血、感染等风险，同时，虽然HAIC治疗有效率达30%~40%，然而也有大量患者对HAIC无反应，且预后较差。因此评估HAIC是否有效、是否继续进行HAIC治疗具有重要价值。有研究^[33^]利用Child-Pugh评分、AFP及脱-γ-羧基凝血酶原(又称异常凝血酶原)等指标构建ACTH评分模型预测HAIC疗效，结果显示ACTH评分为0、1、2、3分对应的中位生存期分别为21.7、14.4、9.5、3.8个月，ACTH评分分值越低，继续行HAIC治疗预后越好。临床需要更加完善的评价体系应用于HAIC疗效判断，指导HAIC的临床应用。

综上所述，虽然现有证据提示HAIC能延长HCC患者的生存时间、改善预后，有望成为晚期HCC患者一线治疗方案，但仍缺乏大型随机对照试验提供强有力的证据支持，同时，HAIC合适人群的选择以及疗效评估也需要更多高质量研究进行探索。

5展望

随着技术的进步，血管介入治疗方式为HCC治疗带来了新曙光，但由于HCC生物学特性复杂、血供特点特殊，且对其认识仍存在局限性。目前TACE等治疗后肝癌转移、复发率仍较高，对患者生存率造成严重影响。进一步改良TACE药物、材料、手术方式可能会提高TACE治疗效果，减少不良反应。FOLFOX-HAIC方案有望成为晚期HCC一线治疗，但是，仍需高质量临床研究证实其在HCC中的确切治疗作用，化疗药物选择以及如何减轻置管带来的影响均值得进一步研究。血管介入治疗联合靶向药物及免疫抑制剂(PD-1)等将为HCC治疗提供更多选择。

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