免疫治疗的下一个风口，先天免疫？ | Nature深度好文
系列：深度综述——先天免疫疗法
杂志：Nature Reviews Drug Discovery
亮点：
1）近几年，调节适应性免疫的疗法（如PD-1抗体）取得了巨大的成功
2）有科学家认为，诱导和抑制驯化后的先天免疫也有望用于治疗多种疾病，如癌症、自身免疫性疾病、心血管疾病
3）这篇Nature观点文章指出了免疫疗法开发下一个可能的突破口
免疫治疗是21世纪最令人兴奋的疗法之一。这类疗法最早可追溯到19世纪末。当时，纽约癌症医院的骨外科医生William Coley发现了患者感染酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes）后癌症自发消退的病例，这可能是因为链球菌激活了肿瘤组织附近的免疫系统。之后，他尝试将链球菌注射到患者的肿瘤中，希望能够发挥抗癌作用。这种做法虽然成功治疗了几例患者，但由于治疗的不可预测性以及具有很高的二次感染风险，且会引起其它副作用，遭到了很多人的批评和反对。不久后，由于疗效更具预测性的放疗和化疗迅速崛起，Coley的免疫疗法很快就“过时”了。
肿瘤免疫治疗真正迎来突破是在2014年。FDA批准的2款释放T细胞抗癌作用的PD-1抗体有力证实了这类疗法的可行性。之后短短几年，以免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法为代表的免疫疗法进入爆发期，多款药物获批上市，颠覆了多种实体瘤和恶性血液学肿瘤的治疗。
先天免疫和适应性免疫
人体的免疫系统由两个部分组成：先天免疫和适应性免疫。先天免疫系统以非特异性的方式识别并作用于病原体，在几分钟到几小时内提供对感染的初步反应。参与先天免疫的细胞包括NK细胞、先天淋巴细胞（innate lymphoid cells, ILCs）和 吞噬细胞（如单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）。补体系统连同大量的防御素、趋化因子和细胞因子组成了先天免疫系统的体液(非细胞)成分。
适应性免疫系统提供对抗感染的第二阶段反应，在此阶段，T淋巴细胞和B淋巴细胞会特异性识别一个病原体，然后增殖以对抗该病原体。这些细胞还会对特定的感染形成免疫记忆，以在再次遇到时更快做出反应，为机体提供了持久的免疫保护。
图1 | 在表观遗传、细胞和系统水平上控制TI（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
目前，大多数已上市和在研的癌症免疫疗法都是基于适应性免疫系统（调节T细胞的功能）。然而，在过去的10年里，不断发表的证据表明，通过代谢和表观遗传重编程（图1），先天免疫系统的髓细胞（单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞）和淋巴细胞（NK细胞和ILCs）都能表现出长期的功能改变。这种重编程使得这些细胞要么反应过度，要么反应低下，从而导致对二次刺激的免疫反应发生变化。这种现象被称为先天免疫记忆（早前的观点认为先天免疫无记忆性），也叫“驯化后的免疫”（trained immunity，TI）。
图2 | 一些疾病中TI反应过度或不足（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
通过调节TI治疗疾病是很多团队正在探索的方向。4月9日，来自美国Icahn医学院、荷兰奈梅亨大学等机构的5位科学家在Nature Reviews Drug Discovery发表了题为“Therapeutic targeting of trained immunity”的观点文章[1]。作者们详细介绍了关于TI诱导机制方面的新见解，并提出了利用TI作为新型免疫治疗靶点，以重新平衡免疫系统来治疗一系列疾病（如炎症、自身免疫性疾病、过敏、心血管疾病、癌症以及某些感染，如图2）的开发策略。
图3 | TI调节通路（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
靶向“驯化后的免疫”
靶向TI包括通过病原体相关分子模型（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）诱导它，以及通过分子抑制剂抑制它（图4）。
图4 | 诱导或抑制TI的一些分子的结构（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
促进
具体来说，诱导可通过多种TI促进通路实现，细菌、真菌、氧化低密度脂蛋白（oxLDL）或某些细胞因子均可参与这些通路。举例来说，真菌病原体可通过dectin 1（一种β-葡聚糖受体）通路诱导TI[2]；尿酸[3]和oxLDL[4，5]可通过mTOR信号和AKT磷酸化诱导TI；甲羟戊酸可通过激活胰岛素生长因子1受体(IGF1R)和mTOR以及随后的组蛋白修饰来诱导TI[6]。
抑制
迄今为止，通过PAMPs激活NOD2和dectin 1是被理解最透彻的TI诱导通路。研究显示，利用小分子抑制剂GSK669及其更有效的类似物GSK717能够抑制NOD2的激活；也有抗体[7]能够阻断dectin1，从而抑制其发挥作用。
抑制NLRP3炎症小体（如小分子抑制剂MCC950）可能是抑制TI的另一种途径。此外，由于TI受表观遗传重组调控，其抑制也可能可通过利用化合物（如组蛋白或DNA甲基化抑制剂）限制表观遗传变化来实现。
从抑制代谢途径方面入手，mTOR抑制剂（如雷帕霉素）能够在体外有效抑制TI，然而，在体内，这些分子对先天免疫细胞几乎没有影响。
需要指出的是，根据所使用的抑制剂不同，抑制TI可能会引发许多不同严重程度的副作用。对于这一点，文章的作者们提出，纳米载体[8–11]等方法能够将这些抑制剂化合物递送到理想的免疫细胞及其祖细胞中，从而产生持久、可靠、特异性的免疫反应，且不带来严重的免疫相关副作用。这将是未来的发展方向。
纳米免疫疗法
纳米药物的设计主要是为了改善递送。基于纳米颗粒的给药途径能够提高药物到达目标位置的比例，降低其毒性。同时，纳米递送还能促进药物的细胞内化，这对于必须在细胞质或细胞核中发挥作用的核苷酸疗法尤其重要。保护药物不被过早代谢或降解是纳米递送的另一优势。
图5 | 用纳米技术调节TI（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
理论上来说，纳米材料结合TI表观遗传和代谢途径抑制剂能够阻止TI的诱导，这有望被用于治疗一系列疾病，如心血管疾病、心肌梗死、中风、自身免疫性疾病。与之相反的是，通过结合来源于PAMPs的分子结构，纳米材料可用于促进TI，从而用于癌症等疾病的治疗（图5）。
抗体和RNA干扰疗法
除了纳米免疫疗法，文章还介绍了调节TI的抗体和RNA干扰（RNAi）疗法。作者们指出，由于IL-1β和GM-CSF都是TI的关键调节因子，靶向这些分子的抗体应该能有效抑制TI。已有证据表明[12]，在代号为CANTOS的试验中，用IL-1β抗体治疗血管疾病患者有效抑制了TI的作用。
RNAi是用于阻断与TI相关的特定通路或分子表达的新兴替代方法[13]。不过，目前很少有研究利用RNAi下调与TI直接相关的通路。尽管有研究证实，RNAi可在体外使IL-1β沉默，但由于缺乏令人信服的临床前数据，利用该技术调节TI的临床转化还很遥远。
增强疗效
在文章的最后一个模块，作者们就如何增强靶向TI的疗法的特异性和疗效展开了讨论。其中，与调节适应性免疫的免疫检查点抑制剂联合是一个方向。有研究显示[14]，高水平的免疫抑制髓细胞会导致T细胞功能障碍以及对免疫检查点抑制剂无响应。作者们预测，TI促进疗法（trained immunity-promoting therapies）能够帮助克服免疫抑制性肿瘤微环境。而这将增强T细胞杀伤肿瘤细胞的能力，同时可能会提升免疫系统对免疫检查点抑制剂的敏感性（图6）。
图6 | 免疫抑制性细胞浸润和驱动免疫抑制的巨噬细胞造成了抗肿瘤免疫力受损，进而导致了细胞毒性T细胞耗竭。诱导TI可增强“经过训练”的单核细胞数量，这些单核细胞会分化为抗肿瘤巨噬细胞，并促进T细胞激活。（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
总结
总结来说，该观点文章指出，诱导和抑制TI有望为多种疾病（如癌症、败血症、自身免疫性疾病、心血管疾病）提供治疗益处。
在调节适应性免疫的疗法取得前所未有的成功后，靶向先天免疫会是免疫治疗的下一个突破口吗？期待更多的研究成果来回答这一问题。
深度综述系列
相关论文：
[1] Willem J. M. Mulder et al. Therapeutic targeting of trained immunity. Nature Reviews Drug Discovery (2019) .
[2]Brown, G. D. Dectin-1: a signallingnon-TLR pattern-recognition receptor. Nature Reviews Immunology(2006).
[3]Cris¸an, T. O. et al. Uric acid primingin human monocytes is driven by the AKT–PRAS40 autophagy pathway. PNAS(2017).
[4]Christ, A. et al. Western diet triggers NLRP3-dependent innate immune reprogramming. Cell(2018).
[5]Bekkering, S. et al. Oxidizedlow-density lipoprotein induces long-term proinflammatory cytokine productionand foam cell formation via epigenetic reprogramming of monocytes. Arteriosclerosis,Thrombosis, and Vascular Biology(2014).
[6]Bekkering, S. et al. Metabolic induction of trained immunity through the mevalonate pathway. Cell (2018).
[7]Tang, C. et al. Inhibition of Dectin-1signaling ameliorates colitis by inducing Lactobacillus-mediated regulatory T cell expansion in the intestine. Cell Host Microbe (2015).
[8]Mulder, W. J. M. et al. High-density lipoprotein nanobiologics for precision medicine. Accounts of Chemical Research(2018).
[9]Kranz, L. M. et al. Systemic RNA delivery to dendritic cells exploits antiviral defence for cancer immunotherapy. Nature (2016).
[10]Maldonado, R. A. et al. Polymericsynthetic nanoparticles for the induction of antigen-specific immunological tolerance. PNAS (2015).
[11]Duivenvoorden, R. et al.Nanoimmunotherapy to treat ischaemic heart disease. Nature Reviews Cardiology(2018).
[12]Ridker, P. M. et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. NEJM(2017).
[13]Chakraborty, C. et al. Therapeutic miRNA and siRNA: moving from bench to clinic as next generation medicine. Molecular Therapy-Nucleic Acids(2017).
[14]Krieg, C. et al. High-dimensional single-cell analysis predicts response to anti-PD-1 immunotherapy. Nature Medicine(2018).
参考资料：
1# Using the Innate Immune System to Treat Disease
2# 固有免疫记忆特征的信号基础
3# 专访陈列平：更好的抗癌药已经到来