抗菌药物的临床应用
抗菌药物的定义与范畴
抗菌药物( antibacterial agents)系指具杀菌或抑菌活性、主要供全身应用(含口服、肌注、静注、静滴等,部分也可用于局部)治疗各种细菌性感染的药物,包括各种抗生索、磺胺药、硝咪唑类、喹诺酮类呋喃类、抗结核、抗真菌等化学药物。其中抗生索原指“在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物及其衍生物' ,部分抗生素具有抗肿瘤作用,不属于本章所讨论内容。学习抗菌药物有关知识,是传染病学教学内容与临床实际相结合的需要。
抗菌药物的临床应用原则
抗菌药物临床应用,必须遵照以下基本原则:
(一)细菌性感染是抗菌药物应用的唯一指征
抗菌药物只对各种细菌和真菌感染(部分抗菌药物也用于支原体、衣原体.螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染)治疗有效，缺乏细菌感染的证据者均无用药指征。根据抗菌药物只对细菌性感染有效这一原则,临床应用抗菌药物必须是怀疑或确诊的,可以用抗菌药物治疗的病原微生物感染(主要为细菌性感染),必须杜绝缺乏指征的抗菌药物应用。临床部分可以通过抗菌药物应用预防的感染也属于用药指征.如外科为手术而预防性应用抗菌药物、霍乱接触者预防性应用抗菌药物等。
(二)确定感染类型、明确感染病原、了解患者病理生理状况与药物特点,制订正确的用药方案
1.确定感染部位与类型,是开展抗菌药物治疗的前提应用抗菌药物之前.必须明确患者存在细菌性感染及其类型。临床上细菌感染种类繁多.感染部位各不相同.如呼吸道感染、泌尿道感染、血流感染、神经系统感染、皮肤软组织感染腹腔感染等.从感染获得场所又可以分为社区获得性感染与医疗机构相关性感染等,这些感染发生人群、病原菌种类、细菌耐药等有所不同,临床需要加以关注。
2.了解感染病原菌种类与敏感性,正确选择抗菌药物对 于确定需要应用抗菌药物治疗的感染性疾病,处方者需要掌握感染病原谱,针对常见病原菌选择抗菌药物.不过分强调覆盖所有可能的病原体。在开始抗菌治疗前,先留取相应标本送细菌培养.进广病原体鉴定与药敏试验.
如危重患者病情不允许等待时.可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌.结合当地及本单位抗菌药物耐药情况等进行经验治疗,一旦获得培养结果,则应參考药敏试验结果与患者情况调整用药方案。对于阳性的培养结果要进行分析,区别真正的病原体、定植细菌和污染菌。
病原检查对感染性疾病的诊治具有重要作用。虽然临床上许多感染性疾病可以通过经验性治疗治愈.但在不同时间.不同感染、不同医疗单位.致病菌种类、构成、药物敏感性有很大差别,实际上每次常规病原检查也就是为下一次经验治疗积累经验。临床医师，特别是感染科医师掌握必要的临床微生物知识.犹如心血管病医师掌握心电图分析技能之必要。抗菌药物经验治疗需结合本地区.本单位细菌耐药状况选用药物。细菌耐药情况在不同时间不同地区有很大变化.如我国周边地区(如香港、韩国)耐青霉素G肺炎链球菌高达50%以上，国内比率<5%.青霉素G仍可作为我国非脑膜炎肺炎链球菌感染治疗的首选药物,但我国肺炎链球菌对大环内酯类耐药率高达50%以上.大环内酯类不宜作为肺炎链球菌感染经验用药;同样我国肠杆菌科细菌产生的超广谱β-内酰胺酶以CTX-M型为主,主要对头孢噻肟、头孢曲松耐药性较高.而欧美国家则以SHV .TEM型为主。
3.熟悉抗菌药物的药理学特征和不良反应,制订合理的治疗方案临床医 师必须充分了解各种抗菌药物的药效学(抗菌谱和抗菌活性)和人体药代动力学(吸收、分布、代谢和排出过程)特点应根据不同药物的临床适应证正确选用抗菌药物。
药代动力学反映抗菌药物在体内吸收.分布和消除的过程.药效学反映血药浓度与药理毒理作用之间的关系.包括血药浓度与抗菌作用的关系。药代动力学/药效学(PK/PD)的结合可以反映随时间而变化的抗菌药物的抗菌作用，是更符合临床的抗菌药物药学参数。常用抗菌药物药理学特点如下:
青霉素类
青霉素G为第一个应用于临床的抗菌药物.虽经多年临床应用,但在各种敏感菌所致感染的治疗中,其他药物仍难以匹敌.主要用于革兰阳性球菌(除葡萄球菌外)和奈瑟菌属感染以及梅毒、钩端螺旋体病.气性坏疽、炭疽等的治疗。耐酶青霉素(对青霉素酶稳定的青霉素类药物)包括苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林及双氯西林,对葡萄球菌所产生的β-内酰胺酶稳定,对革兰阴性菌无抗菌作用,主要用于治疗产酶葡萄球菌所引起的各种感染。氨基青霉素以氨苄西林与阿莫西林为代表.具有广谱抗菌活性，对革兰阳性菌作用逊于青霉素,但对流感嗜血杆菌、肠球菌及部分肠道杆菌有抗菌作用,近年细菌对其耐药率较高,主要用于肠球菌、敏感革兰阴性菌所致各种感染.包括中枢神经系统感染。志贺菌和沙门菌对本品耐药率较高。抗假单胞菌青霉素有羧苄西林、磺苄西林、呋布西林、美洛西林哌拉西林阿洛西林等。口服青霉素有青霉素V钾、仑氨西林等.氨苇西林.阿莫西林也可口服。
头孢菌素类
按照药学特征进行分代:
第一代头孢菌素对葡萄球菌(包括耐青霉素葡萄球菌)、大肠埃希菌、奇异变形杆菌、伤寒沙门菌、志贺菌、流感嗜血杆菌等有较强抗菌活性。注射剂用药后血药浓度较高.可用于敏感菌所致的较严重感染.主要品种有头孢唑林、头孢拉定、头孢硫脒。头孢氨苄、头孢羟胺苄、头孢他啶等口服品种抗菌作用较头孢唑林为差,适用于各种轻、中度感染治疗。
第二代头孢菌素抗菌谱较第一代为广.对革兰阳性菌活性与第一代相近或稍差.对革兰阴性菌作用增强.但部分肠杆菌科细菌.包括普通变形杆菌、沙雷菌属枸橼酸杆菌属对其敏感性差,不动杆菌属、铜绿假单胞菌则基本耐药。可用于敏感革兰阳性和阴性菌的各种感染。常用注射品种有头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多.口服产品有头孢克洛头孢丙烯.头孢呋辛酯等。
第三代头孢菌素对β-内酰胺酶更稳定(易被超广谱β-内酰胺酶水解[ ESBI. ])、抗菌谱更广，对肠杆菌科细菌.奈瑟菌流感嗜血杆菌肺炎链球菌溶血性链球菌以及部分厌氧菌有强大抗菌活性.对葡萄球菌的作用较第一 、二代头孢菌索差.对肠球菌无抗菌活性。注射用药后血浓度高,在脑脊液中(特别是有炎症情况下)能达有效血浓度.肝肾毒性低。适用于严重革兰阴性及敏感阳性菌感染.病原未明感染的经验治疗、医院内感染等。头孢噻肟为临床常用品种;头孢曲松半衰期长达6~9小时,可每天给药一次;头孢哌酮具有抗铜绿假单胞菌活性.但对多数β中酰胺酶的稳定性较差;头孢他啶为第三代头孢菌素中抗铜绿假单胞菌活性最强者。其他尚有孢唑肟、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢匹胺、头孢磺啶及头孢咪唑等。
口服第三代头孢菌素品种也比较多.但大多口服吸收较差，抗菌活性在不同品种间存大差异,主要用于各种轻、中度感染和注射用抗菌药物的转换治疗。临床常用产品有头孢克头孢他美酯头孢布烯.头孢地尼、头孢泊肟酯.头孢妥仑酯、头孢特伦酯、头孢卡品酯等。
第四代头孢菌素有头孢匹肟、头孢匹罗、头孢噻利等.主要对细菌产生的头孢菌素酶稳具有抗铜绿假单胞菌活性,抗阳性菌活性较三代头孢菌素强。第四代头孢菌索对ESBL不稳近年来在国外研究或上市的具有抗MRSA活性的头孢菌素有头孢匹普、头孢洛林.被第五代头孢菌素。
不典型β-内酰胺类抗菌药物
头霉素与头孢菌素结构差异在于其母核第7位碳存在甲氧基侧链.对β-内酰胺酶很稳定，抗菌谱与第二代头孢菌素相仿,对肠杆菌科细菌作用强.对各种厌氧菌包括脆弱类杆菌也有良好的抗菌活性。适用于厌氧菌或厌氧菌与需氧菌混合感染.如腹腔感染、盆腔感染、肺脓肿等。主要品种有头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦、头孢米洛头孢拉宗等。这类药物大多含四氮唑环结构，可影响凝血功能.导致戒酒硫氧反应。
氧头孢烯类具有第三代头孢菌素抗菌谱广、抗菌活性强的特点,对厌氧菌也具有良好抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定。品种有拉氧头孢与氟氧头孢.前者因可能影响凝血功能,大剂量应用时有出血倾向,应用受限。
单环β-内酰胺类对革兰阴性肠杆菌科细菌作用强,对多种β-内酰胺酶稳定.对ESBL不稳定,对革兰阳性菌、厌氧菌作用差.属窄谱抗菌药;适用于各种阴性菌所引起的感染，与青霉素类或头孢菌素类交叉过敏发生率低。产品有氨曲南、卡芦莫南等。
碳青霉烯类抗菌谱极广,抗菌活性甚强,对革兰阴性.阳性需氧菌和厌氧菌有抗菌活性.对β-内酰胺酶(包括ESBL ,头孢菌素酶)稳定.包括具有抗铜绿假单胞菌活性与不具有抗铜绿假单胞菌活性两组，前者有亚胺培南/西司他汀、美洛培南.比阿培南、帕尼培南/倍他米隆等,后者仅有厄他培南。这类药物主要适用于各种细菌所致的严重感染、多种细菌混合性感染、病原不清的感染以及免疫功能缺陷者感染。亚胺培南对肾小管上皮细胞中去氢肽酶I不稳定,需与该酶抑制剂西司他汀复方应用。美洛培南则对肾去氢肽酶稳定,不需与酶抑制剂合用。近年来.医院感染中所分离的非发酵菌对碳青霉烯类耐药率较高。厄他培南是长半衰期药物.可每天一次给药。
β-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂
克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等β-内酰胺酶抑制剂.通过与β-内酰胺酶结合,不可逆竞争性抑制β-内酰胺酶活性.保护与其共用β-内酰胺类药物免于水解,保持或恢复抗菌活性.酶抑制剂本身不具有抗菌作用(舒巴坦具有抗不动杆菌活性)，者以他唑巴坦抑酶作用最强。临床应用的今酶抑制剂的复方产品有阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦，头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦;国内自主开发的复方制剂比较多,但大多缺乏深入与全面的基础与临床研究。
氨基糖苷类
氨基糖苷类共同特点为:①水溶性好、性质稳定，在碱性环境中作用较强;②抗菌谱广,属杀菌剂.对葡萄球菌、需氧革兰阴性菌有良好抗菌活性.部分产品对结核分枝杆菌或铜绿假单胞菌有良好作用;③胃肠吸收差.需注射给药,可一天一次给药。与血清蛋白结合率低，大部分以原型经肾脏排泄.肾功能减退时血药半衰期显著延长,应予调整给药方案;④均有不同程度的肾毒性和耳毒性.对神经肌接头有阻滞作用;⑤细菌对各品种间有部分或完全交叉耐药;⑥与头孢菌素类或青霉素类联合应用，对多种细菌产生协同杀菌作用。
链霉素与卡那霉素临床应用时间较长.耐药菌产生日益增高,临床已较少应用,链霉素仅适于与其他抗结核药物联合用于结核病初治患者.与青霉素G或氨苄西林联合治疗鼠疫和布氏菌病:大观霉素仅用于淋病治疗。庆大霉素、妥布霉素是治疗肠杆菌科和铜绿假单胞菌感染疗效较好的品种.两者有较大程度的交叉耐药.细菌耐药率高;阿米卡星、异帕米星对肠道杆菌、铜绿假单胞菌所产生的钝化酶稳定.临床分离对庆大霉素、妥布霉素耐药肠杆菌科细菌,大部分对阿米卡星敏感，可作为对庆大霉素耐药细菌感染治疗药物。依替米星与奈替米星特性相似，细菌耐药率高。
喹诺酮类
按照结构与药学特征分为以下不同代别:
第一代喹诺酮类药物抗菌活性差,仅限于泌尿道感染治疗.主要产品为萘啶酸;第二代喹诺酮类药物抗菌谱扩大.对常见肠道杆菌也具良好抗菌活性,适于肠道、泌尿道感染,代表产品为吡哌酸;第三代喹诺酮类因其结构中引入氟原子,称氟喹诺酮类,抗菌活性增强,抗菌谱进一步扩大.对革兰阳性、阴性菌.包括铜绿假单胞菌、葡萄球菌等具有良好抗菌活性,某些品种对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌、分枝杆菌等也具有良好作用。氟喹诺酮类药物口服吸收好,组织分布广，对细胞穿透力强,能渗入前列腺中达有效浓度,不良反应发生率低,因动物实验发现对幼年动物软骨发育的影响，慎用于孕妇、哺乳妇女及新生儿。临床上主要用于敏感菌所致的各种感染;静脉制剂用于全身严重感染也具良好效果。主要产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。第四代喹诺酮类抗阳性菌、厌氧菌活性更强,主要产品有莫西沙星、吉米沙星，被称为呼吸喹诺酮类。
大环内酯类
大环内酯类抗菌药物曾因其抗菌谱窄、抗菌活性差、药代动力学特征欠佳而一度发展缓慢，包括红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉索等;其后,通过对其分子结构修饰所得的新型大环内酯类药物,药代动力学特点、抗菌活性均得以改善,成为抗感染药物中重要一族，包括阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、氟红霉素等。
新大环内酯类有如下特点:
(1)对胃酸稳定.生物利用度高:如罗红霉素、克拉霉素。
(2)半衰期延长:其中尤以阿奇霉素、地红霉素、罗红霉素为显著,因而可以减少给药次数，缩短疗程,
(3)组织浓度高:新大环内酯类除有较高血药浓度外,并能广泛分布于全身组织和体液中，组织中浓度可超过血浓度.如阿奇霉素在前列腺中浓度比血清高10倍.在治疗泌尿系统感染中起到良好作用
(4)抗菌谱拓宽,抗菌活性增强:新大环内酯类对流感嗜血杆菌、军团菌链球菌、卡他莫拉菌、淋球菌、脆弱拟杆菌、厌氧球菌、空肠弯曲菌、李斯特菌有较强抗菌活性.并对一些肠杆菌有抗菌活性如阿奇霉素对大肠埃希菌、沙门菌志贺菌MICo为1-16mg/L.对支原体.衣原体、非结核分枝杆菌,有较好抗菌活性。
(5)有良好抗菌药物后效应:克拉霉素对葡萄球菌链球菌有4~6小时后效应.阿奇霉素对流感杆菌有4小时后效应。
(6)不良反应少:口服新型大环内酯类药物不良反应发生率低.偶有胃肠反应。
但需要关注的是,我国临床分离的葡萄球菌、链球菌对大环内酯类耐药已经成为较为突出的问题,临床用药要加以关注。
四环素类
包括四环素、金霉素、土霉素及半合成四环素类多西环素(强力霉素).美他环素(甲烯土霉素)和米诺环素(二甲胺四环素)。四环素类抗菌谱广,对各种细菌、支原体.衣原体、立克次体、螺旋体等具有抗菌效果，近年来由于常见病原菌对本类药物耐药性普遍升高及其不良反应多见,临床应用已受到很大限制;但个别地区MRSA、不动杆菌等对米洛环素、多西环素有较高敏感性。替加环素是四环素类衍生物,也称为甘酰胺环素,其抗菌谱进一步拓宽.抗菌活性进一步加强.对各种革兰阳性菌(包括MRSA)、肠杆菌科细菌、不动杆菌.厌氧菌等具有抗菌作用.但铜绿假单胞菌奇异变形杆菌、普罗维登菌对其先天耐药。
四环素类可用于下列疾病的治疗,包括立克次体病、支原体感染、衣原体属感染、布鲁菌病(需与氨基糖苷类联合应用)、霍乱兔热病、鼠疫等。替加环素则主要用于各种危重症以及耐药菌感染治疗。
糖肽类
包括万古霉素、去甲万古霉和替考拉宁。糖肽类药物主要对各种革兰阳性需氧菌(包括耐药菌株)具有抗菌活性。主要用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染,特别是甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)或甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致的感染;也可用于对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染和粒细胞缺乏症高度怀疑革兰阳性菌感染的患者。万古霉素口服，可用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致的假膜性肠炎患者。
硝基咪唑类
包括甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、塞克硝唑等,对厌氧菌、滴虫、阿米巴和蓝氏贾第鞭毛虫具有强大抗微生物活性。可用于各种需氧菌与厌氧菌的混合感染,包括腹腔感染、盆腔感染、肺脓肿、脑脓肿等,但通常需与抗需氧菌抗菌药物联合应用;口服可用于艰难梭菌所致的假膜性肠炎,幽门螺杆菌所致的胃窦炎.牙周感染及加德纳菌阴道炎等;还用于阿米巴病、阴道滴虫病、贾第虫病、结肠小袋纤毛虫等寄生虫病的治疗;也与其他抗菌药物联合用于某些盆腔、肠道及腹腔等手术的预防用药。
磺胺
根据药代动力学特点和临床用途,本类药物可分为: .
(1)口服易吸收可全身应用者,如磺胺甲噁唑磺胺嘧啶、磺胺林、磺胺多辛.复方磺胺甲噁唑(磺胺甲噁唑与甲氧苄啶)、复方磺胺嘧啶(磺胺嘧啶与甲氧苄啶)等。
(2)口服不易吸收者.如柳氮磺吡啶(SASP)。
(3)局部应用者.如磺胺嘧啶银、醋酸磺胺米隆磺胺醋酰钠等。由于细菌耐药明显,主要用于敏感菌感染和特殊病原体感染(如肺孢子菌、弓形体、奴卡菌感染)治疗。
其他抗菌药物
林可霉素与克林霉素主要对各种革兰阳性菌厌氧菌具有抗菌作用,但细菌耐药明显,临床主要用于厌氧菌混合感染和敏感阳性菌感染治疗。
利福霉素类为抗结核药物.但利福平具有抗葡萄球菌与奈瑟菌活性,临床用于葡萄球菌严重感染时的联合用药。
磷霉素为广谱抗菌药物.对各种革兰阳性、阴性菌具有良好抗菌效果,细菌耐药率不高,但相关临床研究较少。主要用于各种泌尿道呼吸道和皮肤软组织感染治疗。呋喃妥因适用于大肠埃希菌、腐生葡萄球菌、肠球菌属及克雷伯菌属等细菌敏感菌株所致的急性单纯性膀胱炎;亦可用于预防尿路感染。呋喃唑酮主要用于治疗志贺菌属、沙门菌、霍乱弧菌引起的肠道感染。
抗真菌药物
主要指用于各种侵袭性真菌感染治疗药物。
两性霉素B仍然是抗真菌药物标准.具有广泛而强大的抗真菌效果,今年来所开发的两性霉素B含脂复合制剂安全性明显提高,包括两性霉素B脂质复合体(ABLC,Abe)、两性霉素B胶样分散体(ABCD. Ampoee .Ampoei)和两性霉素B脂质体(L-AmB.AmBiome)。
两性霉素B适用于多种真菌所致侵袭性真菌感染的治疗.包括隐球菌病、芽生菌病、播散性念珠菌病.球孢子菌病、组织胞浆菌病，由毛霉属根霉属、犁头霉属、内孢霉属和蛙粪霉属等所致的毛霉病，由申克孢子丝菌引起的孢子丝菌病，曲霉所致的曲霉病、暗色真菌病等。本药尚可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物。两性霉素B毒性大,不良反应多见，临床应用需要注意。
氟胞嘧啶适用于敏感新隐球菌、念珠菌属所致全身性感染的治疗。本药单独应用时易引起真菌耐药,通常与两性霉素B联合应用。
吡咯类抗真菌药包括咪唑类和三唑类。咪唑类药物常用者有酮康唑.咪康唑、克霉唑等,后两者主要为局部用药。三唑类中有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑,主要用于治疗深部真菌病。
氟康唑适用于念珠菌病、隐球菌病、球孢子菌病、芽生菌病、组织胞浆菌病的治疗。伊曲康唑注射剂适用于治疗芽生菌病、组织胞浆菌病以及不能耐受两性霉素B或经两性霉素B治疗无效的曲霉病;口服液适用于治疗芽生菌病、组织胞浆菌病以及不能耐受两性霉素B或两性霉素B治疗无效的曲霉病,亦可用于皮肤癣菌所致的足趾和(或)手指甲癬。因胶囊剂口服吸收差，现较少用于深部真菌感染的治疗。伏立康唑主要用于曲霉病治疗.也可用于念珠菌感染.由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。
棘白菌素类药物有卡泊芬净、米卡芬净和安尼芬净,广谱抗真菌药物,对念珠菌、曲霉、肺孢子菌等具有强大抗菌活性，但对新隐球菌无抗菌作用;口服不吸收,需要静脉注射给药;临床主要用于念珠菌.曲霉感染以及免疫抑制个体真菌感染预防用药。
近年来，有关抗菌药物药代动力学与药效学关联研究(PK/PD)取得了长足进展.为临床抗菌药物合理使用起到了重要指导作用。根据PK/PD研究.抗菌药物分为浓度依赖性与时间依赖性抗菌药物、前者需要高浓度药物达到最好抗菌效果，而后者则需要相对高浓度持续较长时间发挥抗菌效果。
浓度依赖性抗菌药物以氨基糖苷类为代表,包括氨基糖苷类、喹诺酮类及甲硝唑。指抑菌活性随抗菌药物的浓度升高而增强.此类药物的特点是当Cma/MC>10时.抑菌活性最强,当浓度低于MIC时,仍有一定抑菌作用。由于浓度依赖性决定药效因素是浓度.而不是保持时间长短,因此一天一次给药更有利于感染治疗。时间依赖性抗菌药物包括β-内酰胺类.大环内酯类，甲氧苄啶/磺胺甲嗯唑等;此类药物特点为药物浓度超过MIC时间与抗菌效果相关.增加药物.浓度并不能有效地增强药物的抗菌活性,当浓度低于MIC时无抑菌作用.保证这类药物临床疗效的关键是延长.维持有效浓度超过MIC的浓度时间(T>MIC);时间依赖性抗菌药物又根据有无抗菌药物后效应分为两组(表10-2)。
4.根据患者的生理、病理及免疫状态选择用药经验治疗前应尽快判断感染性质.对轻型的社区获得性感染可选用口服抗菌药物。对医院感染或感染病情严重者如败血症、感染性休克、中枢神经系统感染、经心肺复苏存活的患者.重度烧伤及其他重症感染者.免疫状态低下患者发生感染等,应尽快判断可能的感染病原菌及其耐药性,选用杀菌作用强的抗菌药物。治疗前,应对该患者肝.肾功能进行评估,根据肝、肾功能情况选择和调整抗菌药物的给药方案。
肾功能减退患者选择抗菌药物时除考虑抗感染治疗的一般原则外.还应考虑患者肾功能损害程度、抗菌药物对肾脏毒性的大小,肾功能损害对抗菌药物药代动力学的影响，血液透析、血液滤过及腹膜透析对药物清除的影响等(表10-3)。
肝脏是大部分药物代谢器官,肝功能不全患者选用抗菌药物时应号虑肝功能不全患者使用此类抗菌药物发生毒性反应的可能性,肝功能减退对该类药物药代动力学的影响等(表10-4).
新生儿生理病理变化迅速.选用抗菌药物时应考虑新生儿抗菌药物药代动力学特点,如肝脏代谢功能、肾脏排泄功能尚未发育完全.药物表观分布容积与成人的差异等，以及抗菌药物对新生儿生长发育的影响等。新生儿不宜肌内注射。
老年人器官功能退化，免疫力下降，使用抗菌药物应根据感染程度.细菌培养和药敏试验结果以及药品不良反应等具体情况,结合老年人的生理特点合理使用，尽量使用不良反应小的杀菌药物、并依据肾功能调整用药剂量及给药间隔时间,以达到安全、有效的用药目的。
妊娠是人体特殊生理时期，选择抗菌药物应考虑药物对胎儿的影响、妊娠期妇女药代动力学变化等因素.避免不必要的用药,选择其风险/效果之比最小的药物。哺乳期使用抗菌药物时应选择安全性高的药物.调整用药与哺乳时间.如哺乳结束后立即用药,或在婴儿较长睡眠前用药,可使婴儿可能接触药物的量降至最低(表10-5)。
(三)抗菌药物预防性应用
1.非手术患者抗菌药物预防应用的原则 明确为单纯性病毒感染者不需预防性应用抗菌药物;对涉及各科患者出现的昏迷、中性粒细胞减少、免疫缺陷等情况应用抗菌药物并无效果，相反可能导致菌群失调及耐药菌株产生。预防用药的目的在于防止一、二种细菌引起的感染，不能无目的地联合选用多种药物预防多种细菌感染。有关内科情况下的预防用药还存在较多不同意见。
对具有心脏病基础,特别是风湿性心脏病患者在进行各种侵袭性操作前，如拔牙插尿管等,需要应用抗菌药物预防心内膜炎.这已成为临床常规.但缺乏研究证据。
2.外科围术期预防用药围术期用药 主要目的在于预防手术切口部位感染，必须根据手术部位、可能致病菌、手术污染程度、手术创伤程度、手术持续时间、抗菌药物抗菌谱及半衰期等综合因素,合理选用抗菌药物。清洁手术时间较短者尽量不用抗菌药物。在预防应用抗菌药物的同时.必须重视无菌技术、手术技巧;消化道局部去污染一般选择口服不吸收抗菌药物。围术期或外科感染预防用药以全身应用为主,不建议局部用抗菌药物。
按照卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》规定,清洁切口一般不需要用抗菌药物预防,在术前0.5~2小时内给药，或麻醉开始时给药，使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度。如果手术时间超过3小时.或失血量大(>1500ml),可手术中给予第2剂。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时,个别情况可延长至48小时(表10-6)。
(四)抗菌药物临床应用策略
面对耐药菌感染,近年来抗菌治疗策略研究取得了较多成就，诸多治疗策略与方案为临床治疗耐药菌感染提供了可能。
1.抗感染治疗 降阶梯策略病原菌 不明确感染者,初始治疗应采取广谱抗菌药物或联合治疗,尽可能覆盖可能的感染病原体;一旦病原学诊断明确后(48-72小时后)应立即改为敏感和针对性强的窄谱抗菌药物。在改善预后的同时,减小耐药菌产生,此为降阶梯治疗
2.抗菌药物短程治疗 策略随着抗菌药物基础研究的深入.抗菌药物药代动力学和药效学研究取得的进步,药物剂量合理的确定,细菌感染的短疗程治疗引起关注和研究。抗菌药物短程治疗除减少医疗费用外更主要作用在于可以减缓细菌耐药压力.对控制耐药具有重要价值。
3.抗菌药物联合应用体外研究 发现.两种抗菌药物联合应用可能产生协同、相加、无关与拮抗作用，可见联合用药并不一定全部取得比单一用药更好的效果,临床联合用药主要用于病原不明确的严重感染、长时间用药避免耐药产生.复数菌感染以及毒性大需要减少剂量使用的药物等。体外研究表明具有明确协同抗菌作用的联合有β-内酰胺类联合氨基糖苷类、磺胺联合甲氧苄啶以及两性霉素B联合氟胞嘧啶。
4.减少细菌耐药的抗菌药物应用策略面对细 菌耐药,如何控制耐药菌流行与治疗耐药菌感染同样重要。近年来.在如何减少与降低医院或病房内耐药菌流行也进行了较多的尝试,取得了一定成绩.其中抗菌药物限制、抗菌药物轮换、策略性抗菌药物干预以及抗菌药物多样性使用具有一定临床意义。