激酶区的故事系列丨意料之外情理之中：激酶区复制的故事

肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-EGFR遗珠

2017年11月Gay等[1]在ESMO年会上发表了对不同类型的肿瘤激酶区复制（kinase domain duplication，KDD）的大规模临床测序研究，该研究共纳入114200名晚期肿瘤患者，采用CGP检测184-406个肿瘤相关的基因，其中KDD 具有598例(0.62%)，其中BRAF-KDD占21.23%（127/598），EGFR-KDD占19.23%（115/598），FGFR3-KDD占15.72%（94/598），FGFR1-KDD占6.67%（40/598），RET-KDD占6.19%（37/598），ERBB2-KDD和PDGFRA-KDD各占5.85%(35/598), FGFR2-KDD 占4.68% (28/598), MET-KDD占3.18% (19/598), ROS1-KDD占2.34% (14/598), ALK-KDD占2.17%(13/598), KIT-KDD和NTRK1-KDD各占1.34%(8/598), FLT3-KDD、FGFR4-KDD、ERBB4-KDD、PDGFRB-KDD、NTRK2-KDD占3.34%(20/598)。

2016年2月，Klempner等[2]在《JAMA Oncol》上报道了1例罕见的BRAF-KDD，患者是一位30多岁女性，该患者位右腮腺腺泡细胞癌，接受了化疗。后疾病进展，颈部、肺部及肝脏发现转移，原发灶活检结果显示其具有BRAF-KDD，随后应用了瑞格非尼治疗，肿瘤发生显著缩小，疗效评估达到部分缓解，至文章发表时已维持超过12个月。

2017年5月，《Nat Med》杂志发表一篇重量级文章，纪念MSKCC癌症研究中心的科学家采用MSK-IMPACT方法，开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究，他们对1万多名晚期癌症患者，接近300多种肿瘤进行基因二代测序，同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息，其中EGFR-KDD 3例，非小细胞肺癌占0.13%（2/1563），且均为肺腺癌；胶质瘤占0.19%（1/512），为胶母细胞瘤[3]。

2018年5月，Wang等[4]在GAP会议上首次报道了中国非小细胞肺癌患者EGFR-KDD现况，他们对3279名非小细胞肺癌患者进行二代测序，其中EGFR-KDD仅1例，占0.07%（1/3279）。患者是一位63岁不吸烟的女性，确诊肺腺癌，二代测序发现EGFR-KDD, 同时具有PIK3CG p.R839C 和 NTRK2 p.P50Lfs*14突变，术后3周接受埃克替尼治疗，疗效评估达到疾病稳定，至数据报道时已维持13个月。

2018年3月，Plenke等[5]在《Clin Cancer Res》上报道了1例MET-KDD，患者是一位60岁男性，诊断为ALK融合肺腺癌，接受了化疗后疾病稳定，后应用了色瑞替尼治疗，疗效评估达到部分缓解，维持了3个月后疾病发生进展，二代测序发现新增MET-KDD，ALK融合仍存在。患者在服用克唑替尼后，疗效评估达到部分缓解并维持了3个月。

EGFR-KDD首次在胶质母细胞瘤中被报道并且被证明具有致瘤性，但人们对受体失调的分子基础知之甚少[6]。2015年10月，Baik等[7]在《J Thorac Oncol》上首次报道了1例EGFR-KDD的肺癌患者，其对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)表现出良好、持久的疗效。患者是一位45岁吸烟的女性，1995年诊断为肺腺癌，行左下肺叶切除术。1999年疾病复发，接受了化疗后，疗效评估达到部分缓解。2003年，患者开始应用吉非替尼治疗，疗效评估达到部分缓解，且其症状得到显著改善。2009年疾病进展行化疗，2009年底，患者应用了厄洛替尼治疗，疗效评估达到疾病稳定。2012年疾病出现缓慢进展，活检结果显示EGFR基因突变（L858R、L861Q、19del、G719X、T790M、S768I、20.ins）均为野生型。患者继续接受厄洛替尼治疗，直至2014疾病再次进展，活检并行二代测序，显示其具有EGFR-KDD、T790M和CTNNB1 S37C突变，同时分析了当年的手术标本，也发现EGFR⁃KDD，但无EGFR T790M和CTNNB1 S37C突变。

2015年11月，Gallan等[8]在《Cancer Discov》上也报道了1例EGFR-KDD，患者是一位33岁不吸烟的男性，患有晚期肺腺癌，二代测序结果显示其具有EGFR-KDD，随后患者在接受化疗联合抗血管生成治疗后应用了阿法替尼治疗，疗效评估达到部分缓解并维持了7个月。

2016年6月，Kemper等[9]《Cell Rep》上发表了关于黑色素瘤BRAF V600E的PDX模型研究，组织来源于维罗非尼治疗前和维罗非尼耐药后的89例患者。他们在PDX细胞裂解物中筛选出具有异常分子量的BRAF蛋白，发现了BRAF V600E-KDD，证实BRAF V600E-KDD是对维罗非尼耐药机制之一。

精准治疗已经成为肿瘤治疗中的首要手段，也是二代测序在肿瘤临床中的主要应用领域。随着二代测序技术的发展及临床运用的优化，同病异治，异病同治及老药新用得到很好的体现。二代测序技术不仅可以检测已知基因常见状态改变，如点突变，融合或扩增，也可以发现已知基因少见变异，如某些激酶区的复制（KDD）等，这更能精确的指导临床治疗，从而使肿瘤患者获得更长生存时间和更高的生活质量。

参考文献

[1]Gay LM, Pavlick D, ChungJ, et al.Genomic profiling of 114,200 advanced cancersidentifies recurrent kinase domain duplications (KDD) and oncogenicrearrangements (RE) across diverse tumor types. 2017 ESMO, Abstract:1700O.

[2] Klempner SJ,Bordoni R, Gowen K, et al.Identification of BRAF Kinase Domain DuplicationsAcross Multiple Tumor Types and Response to RAF Inhibitor Therapy[J].JAMA Oncol, 2016, 2(2): 272-274.

[3]Zehir A, Benayed R, ShahR H, et al. Mutationallandscape of metastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of10,000 patients [J]. Nat Med, 2017, 23(6): 703-713.

[4]WangWX, Xu CW, Zhu YC, et al. An EGFR-KDDdate in the Chinese NSCLC population and the response to EGFR-TKIs: Amulticenter study. 2018 GAP,Abstract: 4244.

[5] Plenker D, Bertrand M, de Langen AJ,et al.Structural Alterations of MET Trigger Response to METKinase Inhibition in Lung Adenocarcinoma Patients. Clin. Cancer Res, 2018, 24(6): 1337-1343.

[6] Ozer BH, Wiepz GJ, Bertics PJ. Activity and cellular localizationof an oncogenic glioblastoma multiformeassociated EGF receptor mutantpossessing a duplicated kinase domain.Oncogene, 2010, 29(6): 855-864.

[7]Baik CS, Wu D, Smith C, et al.Durable Response toTyrosine Kinase Inhibitor Therapy in a Lung Cancer Patient Harboring EpidermalGrowth Factor Receptor Tandem Kinase Domain Duplication[J].J Thorac Oncol, 2015, 10(10): e97-99.

[8]Gallant JN, Sheehan JH, Shaver TM, et al. EGFR KinaseDomain Duplication (EGFR-KDD) Is a Novel Oncogenic Driver in Lung Cancer ThatIs Clinically Responsive to Afatinib. Cancer Discov, 2015,5(11): 1155-1163.

[9] Kemper K, KrijgsmanO, Kong X,etal. BRAF(V600E) Kinase DomainDuplication Identified in Therapy-Refractory Melanoma Patient-DerivedXenografts.CellRep, 2016, 16(1): 263-277.