2020 EAU性腺功能减退症（LOH）指南解读（下）
欧洲泌尿外科学会(EAU) 2020年系列指南已于2020年3月25日正式发布，其中性与生殖健康指南旨在全面概述与成年男性性健康和生殖健康相关的医学方面。这些指南涵盖了以前的EAU关于男性性功能障碍、男性不育症和男性性腺功能减退的指南。本文由北京市第一中西医结合医院泌尿外科于文晓博士、中国中医科学院西苑医院男科高庆和博士对男性性腺功能减退症（以下简称《指南》）进行解读。分为上下两部分包括男性性腺功能减退症的定义、流行病学、病因学、病理生理、诊断及治疗等内容。本文由中国中医科学院西苑医院男科郭军主任医师审校。
1.6 LOH治疗
1.6.1治疗LOH的适应症和禁忌症
有症状而性腺功能低下（总睾酮<12 nmol/L）且无特定禁忌症的患者适合接受睾丸激素治疗（表4）。
绝对禁忌症是未经治疗的乳腺癌和前列腺癌(PCA)。急性心血管事件以及未得到控制或控制不佳的充血性心力衰竭和严重的下尿路症状(国际前列腺症状评分(IPSS)>19)代表其他相关禁忌症，因为没有足够的信息表明睾酮治疗对这些患者存在长期效果。此外，静脉血栓栓塞症的阳性家族史需要进一步的分析，以排除未诊断的血栓-纤溶功能低下的情况。这些患者在睾酮治疗开始前需要进行仔细咨询。血细胞比容(HCT)高于54%应根据临床情况要求停用睾酮、减少剂量、改变剂型和静脉滴注，以避免任何潜在的心血管并发症。在睾酮治疗开始之前，应仔细评估较低的基线HTC水平(48-50%)，以避免治疗过程中出现病理性升高，特别是在患有慢性阻塞性肺病(COPD)或阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)等高危男性的情况下。因此，弗雷明翰心脏研究表明，HTC>48%代表着与冠心病(CAD)风险和死亡率增加相关的状况，并与心血管疾病相关。最后，睾酮治疗抑制促性腺激素和内源性睾酮分泌以及精子生成。因此，睾酮治疗在想要生育的个体中是禁忌。继发性性腺功能减退症的特征是促性腺激素水平低或不适当地正常；因此，如果需要生育，其理论基础是用促性腺激素和促黄体生成素类似物取代促性腺激素。
1.6.2睾酮治疗结果
1.6.2.1性功能障碍
性功能问题是性腺功能减退患者的主要症状。一致证据表明，性腺功能低下的男性(总睾酮<12nmol/L)应用睾酮治疗可能对性生活的几个方面有益处；相反，没有证据表明使用睾酮治疗对性腺正常男性性功能障碍有益。对性功能的有益影响似乎更多地与睾酮水平正常化有关，而不是使用的特定睾酮处方。最近使用国际勃起功能指数(IIEF)作为一个可能的结果评估工具，对仅使用安慰剂对照的RCT进行的荟萃分析显示，睾酮治疗显著改善勃起功能(根据IIEF-勃起功能领域评分)，并且较严重的性腺功能低下症(即总睾酮<8nmol/L)的患者比较轻的性腺功能低下症患者(即总睾酮<12nmol/L)更有可能取得更好的改善。(注：根据国际勃起功能指数(IIEF))，睾酮治疗可显著改善勃起功能(根据IIEF-勃起功能领域评分)，且较严重的性腺功能低下(即总睾酮<12nmol>65岁)男性的12项性活动指标中有10项持续改善，特别是性交、自慰和夜间勃起的频率(根据PDQ-Q4衡量)。改善的程度显示与血清总睾酮、FT和E2水平的升高成正比，无法证明阈值水平。此外，一项对220名患有或不患有T2 DM的METs男性的研究还发现，那些报告性问题的男性的性功能确实有所改善，IIEF评分有所改善，性欲和性满意度也有特别的提高。
1.6.2.2与睾酮充足的男性相比，迟发性性腺功能减退症患者的身体成分和代谢特征与较大百分比的脂肪含量和较小的肌肉含量有关。低睾酮的主要影响是增加内脏脂肪，但也会导致肝脏和肌肉中脂质的沉积，并与动脉粥样硬化有关。如上所述，一些已发表的数据表明，睾酮疗法降低了体脂，增加了肌肉含量。此外，通过睾酮治疗也发现可以减少腰围、降低体重和BMI，这些效果在治疗12个月后更加明显。然而，应该认识到，这些结果主要来自注册和观察性试验，由于睾酮暴露组的非随机分布存在选择性偏差的风险，这些试验具有重大局限性。因此，从随机对照试验得出的数据显示，只有相同数量的脂肪含量和肌肉含量得到改善，而体重没有任何改变。
1.6.2.3情绪和认知
几项观察性研究记录了抑郁症状、生活质量下降和性腺功能减退之间的关系。然而，性腺功能减退与抑郁症的发病率之间的特定关系尚未明确。只有少数安慰剂对照的RCT研究了睾丸激素疗法在改善抑郁症状中的作用。来自TTrials的数据表明，使用多种仪器作为连续措施，睾丸激素疗法可改善情绪和抑郁症状。然而，最终的影响幅度很小。根据这一数据，对现有研究进行的最大规模的荟萃分析，包括来自27项随机对照试验的1890名性腺功能低下的男性(基线总睾酮<12nmol/L或FT<225pmol/L)，证明睾酮治疗的阳性效果在症状较轻的患者中尤为明显。睾酮治疗T2 DM的BLAST研究报告说，与没有抑郁的男性相比，那些有抑郁的男性对性功能障碍症状的反应较少。有关睾酮治疗对生活质量影响的可靠数据有限。尽管最近的荟萃分析表明睾酮治疗比安慰剂有显著的效果，但其幅度较低，异质性较高，因此降低了该效果的科学价值。睾酮疗法在认知障碍患者中的作用更加不确定。TTrials评估了493名与年龄相关的记忆障碍患者接受睾酮治疗的效果，以评估认知功能几个方面的可能改善。然而，最终结果未能证明睾酮疗法在改善认知功能方面有任何有益的效果。
1.6.2.4骨
证据表明，骨矿化需要在正常范围内循环性类固醇。轻度性腺功能减退与骨量减少/骨质疏松之间的可能联系很弱，而严重性腺功能减退(总睾酮<3.5 NM)经常与骨质丢失和骨质疏松症有关，与患者年龄无关。两个独立的荟萃分析显示，睾酮治疗对骨密度(BMD)有积极影响，在腰椎水平的影响最高。同样，来自TTrials的数据证实，睾酮治疗增加了性腺功能减退男性的骨密度，特别是在腰椎水平。然而，现有的数据不足以确定单独使用睾酮治疗对骨折风险的影响。此外，在高危骨折的性腺功能减退患者中使用睾酮治疗作为抗吸收治疗的辅助手段还没有确定。因此，对于性腺功能低下的骨折高危男性，单用抗吸收疗法必须是首选治疗方法。联合抗再吸收治疗和睾酮治疗应仅与性腺功能减退相关的症状联合使用。
1.6.2.5活力和体力
睾酮刺激肌肉生长和力量的作用是公认的。因此，雄激素-合成类固醇(AAS)在几项竞技运动中已被用作提高体能的增强剂。为此，性腺功能低下男性的睾酮治疗已被证明既能增加肌肉质量，又能减少脂肪质量，但对最终体重的影响有限。尽管有这些证据，睾酮疗法在行动能力受限的老年男性中的作用仍不清楚。1999-2004年国家健康和营养检查调查的结果无法得出总体循环睾酮水平和体力活动量之间的任何联系。然而，在非肥胖男性中，那些体力活动量最高的四分位数的人比那些体力活动最低的四分位数的人有明显的低或低于正常睾酮的可能性。来自TTrials的数据表明，睾丸素治疗不会显著增加参加身体功能试验的387名受试者在6分钟内步行距离增加>50米的比例或绝对步行距离增加。然而，当TTrials的整个人群被考虑时，报告了对这两个参数的显著的积极影响，尽管影响不大。类似的数据也来自活力试验。
1.6.3治疗选择
1.6.3.1生活方式因素
如上所述，功能性性腺功能减退常常与肥胖和代谢紊乱有关。因此，减肥和改变生活方式应该是所有患有性腺功能减退的超重和肥胖男性的首选方法。先前的荟萃分析证明，低卡路里饮食能够通过增加总睾酮和FT、降低雌激素和恢复正常的促性腺激素循环水平来逆转肥胖相关的继发性性腺功能减退。最近的一项最新荟萃分析证实了这一点，该分析显示睾酮的增加与体重减轻显著相关。通过体力活动也可以得到类似的结果，这与预定运动的持续时间和减肥效果有关。然而，应该认识到，在低卡路里饮食和体力活动后观察到的睾酮水平的增加相当温和(1-2nmol)。此外，应该认识到，60%到86%的减肥率在三年后恢复，75%到121%的减肥率在五年后恢复。通过减肥手术可以获得更大的睾酮增加，这会导致平均增加约10nmol/L，这取决于体重下降的程度。改变生活方式是管理肥胖的一个相关而重要的部分；然而，一些证据表明，与单纯改变生活方式相比，在肥胖男性中，接受睾酮治疗的男性从睾酮缺乏相关症状的症状缓解中获益最大，而未接受治疗的男性则没有。因此，有限的证据表明，在有症状的性腺功能减退的男性中结合生活方式干预和睾酮治疗可能会产生更好的结果。特别是，一项大型的安慰剂对照RCT正在进行中，目的是确定睾酮治疗联合生活方式干预或单独生活方式干预是否可以在两年内降低T2 DM发病率并改善糖耐量。这次RCT的结果将更好地阐明这一点。
1.6.3.2治疗选择
有几种睾酮制剂可供选择(表5)。不同睾酮产品之间的直接比较仍然缺乏。睾酮治疗的候选人应该充分了解所有可用的睾酮制剂的可能风险和益处。最终的选择应该基于临床情况、睾酮制剂的可用性以及患者的需要和期望。
1.6.3.2.1口服配方
睾酮与一种长链脂肪酸(十一酸睾酮；TU)的酯化反应使睾酮能够通过淋巴系统被肠道吸收，绕过肝脏代谢。自20世纪70年代以来，该配方一直在油酸中使用，最近又在蓖麻油和月桂酸丙二醇酯(TU CAPS)的混合物中进行了重新配方，使药物可以在室温下保持，而不会对产品产生任何降解。主要的限制与生物利用度差有关，而生物利用度强烈依赖于膳食脂肪含量。最近，美国食品和药物管理局批准了一种口服TU的新配方，该配方加入了液体填充的硬胶囊给药系统，并含有更高数量(225mg)的化合物，从而提高了口服利用度。在一项持续约4个月的开放标签研究中(NCT02722278)，在接受TU CAPS配方的166名性腺功能低下的受试者中，有145人(87%)在治疗结束时的平均总睾酮浓度在正常的优性腺范围内。然而，TU CAPS化合物在欧洲不可用。美斯特隆是一种5α-二羟色胺衍生物，可用于口服。与DHT一起，它不能转化为雌激素，可以用于有限的时期和特定的适应症，如出现疼痛的女性乳房。然而，缺乏完整的睾丸素生物活性严重限制了其长期使用。
1.6.3.2.2肠胃外制剂
注射用睾酮制剂可根据其半衰期进行分类(表5)。丙酸酮是一种短期酯类制剂，需要多次分级剂量(通常为50毫克，每两到三天一次)，因此是其使用的主要限制。Cypiate和Enanthate-T酯是短期制剂，需要每两到四周给药一次。一些国家提供了一种含有混合睾丸酮酯(TU、异丙酸酯、丙酸苯酯、丙酸-苏斯塔农®)的配方，可使睾酮更顺畅地释放到血液循环中。使用这些较旧的配方与血浆睾酮浓度的大幅波动有关，这通常被患者报告为令人不快，并可能导致副作用，如红细胞增多症。更持久的TU注射制剂已被广泛获得；该制剂已被证明具有非常好的安全性/效益性，最初的剂量方案为每12周1，000毫克，然后是6周的负荷量，但可以在3至5次注射后根据谷底(注射前水平)调整到10至14周的频率，以维持治疗范围内的水平(通常大于12nmo/L，在那个时间点低于18nmol/L)。
1.6.3.2.3睾酮透皮制剂
在现有的透皮制剂中，睾酮凝胶是最常用的制剂。这种凝胶很快就会被角质层吸收，在皮下组织内形成一个蓄水池，每天使用一次后，睾丸素就会从皮下组织中持续输送24小时。这些配方已被证明可以使血清睾酮水平正常化，具有极好的安全性。此外，特定设备和皮肤增强剂的引入使药物的皮肤渗透性更好，从而减少了潜在的副作用。与睾丸激素贴片相比，局部皮肤不良反应有限，但它们可能会在与皮肤表面近距离接触期间允许睾酮转移。可以通过穿衣服或将凝胶涂抹在通常不接触的皮肤表面(例如，大腿内侧表面)来降低风险。此外，为了减少凝胶的使用总量和皮肤上的残留量，睾酮凝胶的新配方被引入，睾酮浓度为1.62-2%。另一种透皮睾酮制剂包括一种外用的、基于酒精的睾酮(2%)溶液，每天必须使用计量喷雾器将其涂抹在腋下一次。这种睾丸素配方在欧洲是买不到的。应监测睾酮水平，以优化睾酮剂量。最好在使用凝胶后2-4小时内采血，以吸收的睾酮峰值水平作为适当治疗水平的参考。使用后的睾酮水平可能会有所不同，可能需要重复测量，特别是有时由于不经意间，静脉穿刺部位的皮肤可能会被凝胶污染，导致假升高的结果。在一些欧洲国家，DHT以2.5%的水醇凝胶的形式出售。它被迅速吸收，在2-3天内达到稳定状态。与已报道的甲甾酮相似，DHT不是芳香化的，但可用于治疗特殊情况，如男性乳房发育症和小阴茎。
1.6.3.2.4经粘膜制剂
1.6.3.2.4.1经口腔睾酮制剂
在几个国家仍有睾酮口腔制剂。它由一种缓释粘附性口腔睾丸素片剂组成，每天需要两次涂抹在上牙龈上。该药片在口腔中不能完全溶解，必须在12小时后取出。该配方已被证明可以将睾酮水平恢复到生理范围内，局部问题轻微或短暂，包括牙龈水肿、起泡和牙龈炎。
1.6.3.2.4.2经鼻睾酮制剂
一种用于鼻腔给药的凝胶在一些国家有售，包括美国和加拿大。它需要使用特定的计量泵每天给药两到三次。该应用快速、非侵入性、方便，并且避免了与其他外用产品观察到的二次转移。
1.6.3.2.5真皮下制剂
皮下植入睾酮颗粒在美国、英国和澳大利亚都有销售，是目前可获得的最长的睾酮配方，持续时间从4个月到7个月。然而，该过程是侵入性的，可能对患者没有吸引力。
1.6.3.2.6抗雌激素制剂
包括选择性雌激素受体调节剂(SERMs)和芳香化酶抑制剂(AI)，已被认为是恢复功能性继发性性腺功能减退或特发性不育男性睾酮水平和生育能力的“非标签”治疗方法。从本质上讲，它们通过防止雌激素下调性健康和生殖健康-2020年3月HPG轴发挥作用，因此对患有肥胖症和代谢障碍的男性特别有用。在后一种情况下，假设是脂肪组织过多导致芳香化酶活性和雌激素水平增加，导致HPG受损。由于其可能的作用机制，它们需要一个完整的HPG轴，并且由于HPG轴的器质性损伤，它们不能在原发性性腺功能减退或继发性性腺功能减退中发挥作用。两种SERM都已用于临床实践，SERM根据靶组织的不同将ER与激动剂或拮抗剂作用结合，AIS可防止雄激素通过芳香化酶转化为雌激素。到目前为止发表的证据很差；所有这些产品都是标签外的治疗方法，由于SERM对静脉血管的兴奋作用，可能会使男性更容易患上静脉血栓栓塞性疾病。在这种情况下，应该警告患者静脉血栓栓塞性疾病的潜在风险增加，尽管缺乏数据。长期使用这些药物可能导致骨密度降低和骨质疏松症的发展，潜在地增加骨折的风险。
1.6.3.2.7促性腺激素
考虑到前述关于使用抗雌激素的限制，促性腺激素治疗应被视为希望成为父亲的继发性性腺功能减退症男性的标准治疗(表5)。这种治疗是基于使用从孕妇尿液中提纯的人绒毛膜促性腺激素(HCG)。最昂贵的重组人绒毛膜促性腺激素(RhCG)和促黄体生成素(RhLH)配方没有提供临床优势。根据现有证据的荟萃分析，HCG应该与FSH一起使用，因为联合治疗会产生更好的结果。与HCG相似，使用重组FSH(RFSH)与尿源性制剂相比似乎没有提供任何优势。
1.7性腺机能减退管理的安全性和进展
1.7.1性腺机能减退和生育问题
药物治疗性腺机能减退的目的是提高睾丸激素水平。首选是施用外源性睾丸激素。然而，尽管外源性睾丸激素对性腺功能低下的临床症状有好处，但它也抑制垂体腺的促性腺激素分泌，导致精子发生和精子细胞成熟受损。因此，性腺功能减退男性不宜使用睾丸激素治疗。当存在继发性性腺功能减退症时，促性腺激素疗法可以维持正常的睾丸激素水平并恢复精子产生。
1.7.2男性乳腺癌
体外和体内研究已清楚地证明，乳腺癌的生长受到睾丸激素和/或通过不同机制和途径转化为E2的显着影响。因此，SERMs的使用仍然代表着治疗该癌症的重要治疗选择。尚无关于睾丸激素治疗在成功治疗男性乳腺癌患者中的作用的信息；因此，治疗和活动的男性乳腺癌应被视为睾丸激素治疗的绝对禁忌症。
1.7.3下尿路症状/良性前列腺增生
基于前列腺生长取决于雄激素的假设，历史上睾丸激素治疗引起了对受良性前列腺增生（BPH）影响的患者加重下尿路症状（LUTS）的可能性的一些担忧。然而，临床前和临床数据表明，雄激素水平低而不是高可能会降低膀胱容量，改变组织组织学并降低平滑肌与结缔组织的比率，从而损害尿动力学。
一项对60名接受睾丸激素治疗的患者进行了为期6个月的试验显示，尽管PSA含量增加，但排空后残留尿液和前列腺体积无显着差异，而IPSS所测量的储藏症状却得到了明显改善。更大的治疗前前列腺体积是LUTS改善的预测因素。一项对428名接受睾丸激素治疗八年的男性的长期研究表明，IPSS评分显着改善，Qmax和残余尿量无变化，但前列腺体积也显着增加。同样，来自男性性腺机能减退登记处（RHYME）的数据，包括999名受试者，随访了3年，也没有记录前列腺特异性抗原（PSA）水平的差异，接受睾丸激素治疗的男性的IPSS总评分与对于那些未经治疗的人。在意大利注册中心（SIAMO-NOI）也报道了类似的结果，该研究收集了来自15个中心的432名性腺功能减退男性的数据。因此，与安慰剂相比，可用的荟萃分析未发现LUTS发生明显变化。根据最新文献，没有理由阻止性腺功能减退/ LUTS患者的睾丸激素治疗。相反，有证据表明雄激素给药的益处有限。唯一值得关注的是重度LUTS患者（IPSS评分> 19），因为这些患者通常不包括在RCT中，因此限制了这些受试者中睾丸激素治疗的长期安全性数据。
1.7.4前列腺癌（PCa）
大量的观察性研究未能证明循环中较高的睾丸激素水平与PCa之间有任何关联。另一方面，旨在调查睾丸激素水平低与PCa风险之间关系的分析研究发现，fT水平非常低的男性患上中低级PCa的风险降低，但没有患上高度疾病的机会显着增加。这种独特的模式在先前的研究中也得到了报道，例如卫生专业人员随访研究，PCPT和度他雄胺减少前列腺癌事件（REDUCE），具有不同的意义。最新的荟萃分析（包括27份安慰剂对照的RCT）未发现睾丸激素治疗1年后PSA水平升高的证据。当考虑报告PCa发生的11项研究时，荟萃分析未发现PCa风险增加的证据。但是，一年的随访时间被认为太短，无法得出有关PCa发生的结论。此外，该分析也仅限于随访时间超过一年的研究，但未发现PSA水平有明显变化或PCa风险增加。此外，在三项独立的注册表研究中，对1,000多名接受睾丸激素治疗的患者进行了为期五年的中位随访，结果PCa的发生率始终低于一般人群的报告发病率。最近的一项大型观察性研究报告了类似的结果，该研究包括10,311名接受睾丸激素治疗的男性和28,029名对照，平均随访时间为5.3年。此外，同一项研究还显示，与对照组相比，睾丸激素治疗累积剂量最高的三分位数受试者的PCa风险降低。对于PCa幸存者，尚未确定其复发和进展风险的安全性。文献中的数据有限，大多数病例系列没有提供足够的数据来得出明确的结论（例如，随访时间不足，样本量小，对照组缺乏，研究人群和治疗方案的异质性等）。最近，一项来自13项研究的荟萃分析包括608名患者，其中109名有高危PCa病史，随访时间为1到189.3个月，这表明睾丸激素治疗不会增加风险。生化复发，现有证据非常有限，限制了数据解释。可以从另一项荟萃分析得出类似的考虑，该荟萃分析包括大量研究（n = 21）。重要的是要认识到，分析的绝大多数研究包括格里森评分<8的低风险患者。总之，最近的文献不支持性腺功能减退男性进行睾丸激素治疗的PCa风险增加。另一方面，尽管显然有必要在晚期PCa男性中避免使用睾丸激素，但长期无PCa幸存者雄激素安全性的前瞻性数据，如果没有疾病复发，则应谨慎选择对症治疗性腺功能减退的男性在这种情况下。具体而言，应充分建议患者在这种情况下睾丸激素治疗的长期效果尚不清楚，需要进一步研究。如果在开始睾丸激素治疗之前未发现隐匿性PCa的存在，则治疗可能掩盖了在治疗6至9个月后PSA早期升高所检测到的癌症。由于缺乏关于安全性的有力证据，因此，应与患者充分讨论在先前接受过PCa治疗的有症状的性腺功能减退男性中是否可能使用睾丸激素治疗，且仅限于低风险受试者。
1.7.5心血管疾病
证据表明性腺功能减退的男性患CVD的风险增加。 LOH是否是动脉粥样硬化的原因或结果尚未明确确定。迟发性性腺功能低下与CV危险因素有关，包括中枢性肥胖，胰岛素抵抗和高血糖，血脂异常（总胆固醇升高，LDL-胆固醇，甘油三酸酯和HDL-胆固醇低），血栓形成倾向和慢性炎症状态。动脉粥样硬化本身是一种慢性炎性疾病，其将促炎性细胞因子释放到循环系统中，已知该因子可抑制睾丸激素从HPG轴释放。在MetS和/或T2DM男性中使用睾丸激素治疗的RCT证据表明，在心血管风险中有一些益处，包括降低中央肥胖，胰岛素抵抗，总胆固醇和LDL胆固醇以及抑制循环细胞因子。但是，由于这些研究的模棱两可性质，因此不建议将睾丸激素疗法用于特定症状以外的适应症。
已发表的数据表明，LOH与全因和CVD相关的死亡率增加相关。这些研究得到荟萃分析的支持，该分析得出结论认为性腺功能低下是心血管疾病死亡和发病的危险因素。重要的是，睾丸激素水平低的男性与经血管造影证实为冠心病的性腺癌男性相比，早期死亡的风险是其两倍。纵向人口研究报告说，与下三个四分位数的合并数据相比，睾丸激素在正常范围的上四分位数的男性发生CV事件的数量减少了。 PCa的雄激素剥夺治疗与CV事件和猝死的风险增加有关。相反，两项长期的流行病学研究报道，血清睾丸激素水平正常的男性心血管事件减少。勃起功能障碍与CVD独立相关，可能是男性患有动脉粥样硬化的首例临床表现。患有性腺功能低下和/或ED的男性可能患有潜在的CVD的知识应促使对他们的CV风险状况进行个人评估。应评估已患有CVD的男性和接受雄激素剥夺疗法的患者的个人危险因素（例如生活方式，饮食，运动，吸烟，高血压，糖尿病，血脂异常）并进行治疗。初级保健临床医生可以降低心血管疾病的风险，但是应积极推荐睾丸激素治疗的临床医生对他们进行适当的咨询。如果合适，可以将其转介给心脏病专家进行风险分层和合并症的治疗。关于睾丸激素治疗是否会影响心血管预后，尚无RCT可以提供明确的答案。 Ttrial（n = 790）对老年男性的一项研究，TIMES2（n = 220）和针对MetS和T2DM男性的BLAST研究以及对老年男性的脆弱和虚弱研究-所有持续时间一年-没有发现重大不良心血管事件（MACE）的增加。在这种情况下，MACE被定义为心血管死亡，非致命性急性心肌梗塞，急性冠状动脉综合征，中风和心力衰竭的综合症状。在接受睾丸激素治疗的已知心脏病患者中，在3到12个月之间进行的随机对照试验并未发现MACE事件增加，但确实报告了心脏缺血，心绞痛和功能锻炼能力的改善。欧洲药品管理局（EMA）表示，“相互承认和权力下放程序协调小组”（CMDh）是代表欧盟成员国的监管机构，已达成共识，没有一致的证据表明心脏病风险增加缺乏激素的男性患有睾丸激素（一种称为性腺机能减退的疾病）。但是，将根据最新的安全性证据更新产品信息，并警告在使用这些药物治疗男性之前，应通过体征和症状以及实验室检查来确认睾丸激素缺乏。总体而言，就MACE而言，干预研究的当前可用数据表明，长达三年的治疗，睾丸激素治疗的风险没有增加。目前公开发表的证据表明，对于睾丸激素水平正常的患者，睾丸激素治疗对诊断为性腺功能减退的男性具有MACE中性或有益作用。但是，对于睾丸激素治疗三年的疗程，这些发现可能被认为是足够可靠的，此后没有可用的研究可能排除进一步的或长期的CV事件。
1.7.5.1心脏衰竭
严重慢性心力衰竭的男性禁止使用雌甾酮治疗，因为体液潴留可能导致病情加重。包括十二个月持续时间中的一个在内的一些研究表明，患有中度慢性心力衰竭的男性可能会受益于低剂量的睾丸激素，这些睾丸激素水平可达到正常范围的睾丸激素水平。如果决定治疗患有慢性心力衰竭的男性性腺功能减退症，则必须定期对患者进行临床评估以及睾丸激素和血细胞比容的仔细随访。有趣的观察是，未经治疗的性腺功能低下会增加心力衰竭男性的再入院率和死亡率。
1.7.6红细胞增多症
血细胞比容升高是睾丸激素治疗最常见的副作用。促红细胞生成是一种正常的生物学作用，它会增加向睾丸激素敏感组织（例如横纹肌，平滑肌和心肌）的氧气输送。通常在睾丸激素治疗开始后的三到十二个月内，血细胞比容超出正常范围的任何升高都是明显的。但是，在随后增加睾丸激素剂量，将制剂模式从局部给药转换为肠胃外给药以及出现合并症（可能与血细胞比容增加（例如呼吸系统疾病或血液病）有关）的情况下，也会发生红细胞增多症。没有证据表明血细胞比容增加到54％（包括54％）会对健康造成任何不利影响。如果血细胞比容超过54％，则说明睾丸激素是独立的，但CV事件和死亡率升高的相关性较弱。任何关系都是复杂的，因为这些研究是基于任何原因引起的继发性红细胞增多症，包括吸烟和呼吸系统疾病。没有具体的研究，包括只有睾丸激素诱导的红细胞增多症的男性。三项大型研究尚未显示任何证据表明睾丸激素治疗与静脉血栓栓塞风险增加有关。然而，一项研究表明，在开始睾丸激素治疗后六个月，风险增加达到峰值，然后在随后的时期下降。没有研究报告是否监测了血细胞比容，睾丸激素和/或E2水平。较高的内源性睾丸激素或E2水平与较高的静脉血栓栓塞风险无关。一项研究报告了42例静脉血栓栓塞，其中40例诊断为潜在的血栓形成性疾病（包括凝血因子V Leiden缺乏症，凝血酶原突变，高半胱氨酸尿症）。通过评估组织纤溶酶原激活物或纤溶酶原激活物抑制物-1酶的活性或纤维蛋白原水平，在患有慢性稳定型心绞痛的男性的睾丸激素治疗的RCT中，对凝血没有不良影响。对睾丸激素治疗的RCT进行的荟萃分析报告说，静脉血栓栓塞症的病例通常与潜在的未被诊断的血友病-血纤蛋白溶解异常有关。如果开始治疗前基线水平接近正常上限，则使用睾丸激素疗法更可能发生血细胞比容升高。在睾丸激素治疗中血细胞比容升高的额外风险包括因素，例如基线时的吸烟或呼吸道疾病。更高的血细胞比容值在肠胃外而不是局部用药中更为常见。对于已患有CVD的男性，建议在开始睾丸激素治疗之前明确诊断为性腺功能减退，并在治疗过程中监测睾丸激素和血细胞比容。在不存在任何合并症或急性心血管或静脉血栓栓塞的情况下血细胞比容升高可以通过减少睾丸激素剂量，改变配方或通过静脉穿刺术（500mL）升高血细胞比容很高来解决，并在必要时重复进行。通常无需停止睾丸激素治疗。
1.7.7阻塞性睡眠呼吸暂停
没有证据表明睾丸激素疗法可导致睡眠呼吸暂停的发作或恶化。已经证明，合并持续气道正压通气（CPAP）加上睾丸激素凝胶的治疗比阻塞性睡眠呼吸暂停更有效。在一项随机对照试验中，与安慰剂相比，治疗严重睡眠呼吸暂停的男性睾丸激素治疗七周后氧饱和度指数和夜间低氧血症降低，但这种变化在治疗十八周后不明显，并且与基线睾丸激素没有关联水平。
1.7.8进展研究
事实证明，性腺功能减退男性的睾丸激素替代疗法可有效缓解症状和体征，并具有特定的时间依赖性。 TTrials清楚地表明，睾丸激素治疗最早可在开始睾丸激素治疗后三个月改善性症状。从可用的荟萃分析中得出了相似的结果。因此，应在治疗三个月后计划首次评估。根据患者特征以及生化测试结果，可能需要在六个月或十二个月进行进一步评估。表6总结了在睾丸激素治疗期间应监测的临床和生化参数。
设计试验的目的是将年轻人的血清睾丸激素浓度维持在正常范围内（280-873 ng / dL或9.6-30 nmol/L。这种方法产生了良好的获益/风险比。睾丸激素水平评估的正确时机可能会因所用睾丸激素制剂的类型而异（表5）。睾丸激素参与红细胞生成和前列腺生长，因此在睾丸激素治疗之前和期间必须对PSA和血细胞比容进行评估，但重要的是要认识到，年龄小于40岁的男性中PCa的风险非常低。70岁以上男性的PCa死亡尚未被认为足以在一般人群中进行监测，因此，通过测定40岁以下男性和70岁以上男性在睾酮治疗期间的PSA和DRE来筛选PCa应与患者讨论。
基线评估以及至少每年的糖代谢曲线评估可能是一个合理的考虑因素，尤其是在功能性性腺功能减退症的治疗中。此外，由于睾丸激素治疗对低或中度骨折风险的性腺功能减退的男性可能有益，因此在基线和睾丸激素治疗后的18-24个月内，也可能考虑采用双能X线骨密度仪（DEXA）骨扫描，尤其是在那些性腺功能减退更为严重的受试者。直肠指检可以发现前列腺异常，甚至在PSA值正常的男性中也可能出现。因此，在基线和睾丸激素治疗期间，所有男性都必须接受DRE。因PSA增加或前列腺异常而停止睾丸激素治疗或进行前列腺活检的决定应基于当地PCa指南。人们普遍认为，比起睾丸激素疗法，血细胞比容的任何增加> 54％都需要撤消睾丸激素疗法和静脉放血，以避免潜在的副作用，包括静脉血栓栓塞和CV事件，尤其是在高危人群中。在风险较低的患者中，可以通过减少睾丸激素的剂量以及通过更换穿刺术和静脉穿刺术来控制这种情况。应当仔细调查静脉血栓栓塞的阳性家族史，并就睾丸激素治疗向患者提供咨询，以避免/预防血友病-血纤蛋白溶解的情况。最后，对于已患有CVD或具有较高CVD风险的男性，应谨慎使用。
致谢：本文翻译工作得到了中国中医科学院西苑医院男科研究生郭俊、赵丰协助完成！