布加、塞瑞竟能治阿来耐药？！同为二代 位点有别！
// 前言：
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针对“钻石突变”的ALK，靶向药物已经发展至三代，国内上市的药物仅有一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、阿来替尼以及近日获批上市的恩莎替尼。由于一代克唑替尼疗效不及二代、脑转移控制方面较差，已经逐渐丧失一线首选地位，二代TKI一线选用无可争议！那么随之而来的问题是，三代ALK-TKI并未在我国上市，那么二代TKI耐药之后改如何处理？近日，Journal of Thoracic Oncology公布了布加替尼治疗阿来替尼耐药后难治性晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）II期J-ALTA试验的结果。让我们看到了二代序贯二代的可行性。
阿来替尼（Alectinib）为第二代ALK抑制剂药物。2015年12月11日，FDA批准阿来替尼上市，用于治疗经克唑替尼治疗后疾病进展或无效的局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者。目前已在国内获批用于一线和克唑替尼耐药。随着纳入医保，在国内广泛应用，但对于耐药后的治疗，除FDA批准上市的三代TKI外，一些二代药物也展现了很好的临床优势。
ORR34% 布加替尼治疗阿来耐药有效！
J-ALTA研究共纳入72例曾接受ALK-TKI治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者。患者每日接受布加替尼180mg（7天导入期内每天90mg），主要终点为客观缓解率（ORR）。
结果显示：
47名患者近期使用过阿来替尼（无论是否使用过克唑替尼）。在分析截止时，其中有14名仍使用布加替尼（平均随访时间：12.4个月）。
在阿来替尼难治性患者中，ORR为34%（95%CI 21%-49%），疾病控制率为79%（95%CI 64%-89%），中位缓解持续时间为11.8个月（95%CI 5.5-16.4），中位无进展生存期为7.3个月（95%CI 3.7-9.3）。
患者接受布加替尼的安全性与先前在更广泛人群中所报道的一致。
该研究结果显示：患者无论先前是否使用过克唑替尼，布加替尼对阿来替尼难治性ALK阳性NSCLC患者都是有效的。布加替尼对ALK激酶结构域包括G1202R、L1196M、I1171N、I1171S、V1180L、G1202del、E1210K和L1196M等难治性继发性突变的患者具有抗肿瘤活性。而阿来替尼激发耐药的原因包括G1202R和I1171，所以布加替尼在阿来耐药后产生一定的疗效。出来布加替尼，还有一些二代TKI在治疗阿来替尼耐药方面展现出很好的临床疗效。
塞瑞替尼治疗阿来替尼±化疗耐药患者，有效率25%
塞瑞替尼于2018年5月在中国大陆获批上市，针对接受过克唑替尼治疗后进展或对克唑替尼不耐受的 ALK阳性的NSCLC患者提供安全有效的治疗以及显著的临床获益。同年10月，进入国家医保目录。今年5月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准诺华肿瘤口服小分子ALK抑制剂塞瑞替尼胶囊 (商品名：赞可达®) ，单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
日本研究者设计和开展了ASCEND-9研究，评估塞瑞替尼用于对阿来替尼耐药的ALK+NSCLC患者的疗效和安全性。 研究共招募了20例患者，中位年龄51岁，女性占60.0％，95.0％患者罹患Ⅳ期疾病，所有患者组织学类型均为腺癌；入组患者既往接受多线治疗，100%患者为阿来替尼进展，70%的患者既往接受过化疗治疗，20%患者为克唑替尼进展；60%患者基线有脑转移；患者从最初诊断至使用塞瑞替尼的中位时间为25.8个月。
结果显示：3例（15％）完全缓解（CR），14例（70.0％）部分缓解（PR）和1例（5.0％）疾病稳定（SD），塞瑞替尼治疗的客观缓解率（ORR）为25%，疾病控制率（DCR）为70.0%。中位缓解持续时间（DOR）为9.3个月，中位无进展生存（PFS）达3.7个月。12个月总生存（OS）率为75.6％，但OS数据尚不成熟。
其中一例患者基线有脑转移、既往接受多线治疗（1线化疗、2线克唑替尼治疗和3线阿来替尼治疗）的患者，前期的3线治疗都未抑制住1196位点，致使患者在阿来替尼治疗后组织和血浆样本（ctDNA）均被检出L1196M突变，而塞瑞替尼对L1196M突变的患者高度敏感，经塞瑞替尼治疗后，达到PR。
Gainor教授发表在Cancer Discovery上，不同ALK抑制剂对于不同耐药突变位点的亲和力强弱图。在所有ALK抑制剂中，塞瑞替尼对于L1196M的亲和力最强。
三代劳拉替尼 更广泛的突变覆盖率
如上图所示，红色标准为药物不敏感位点，绿色为敏感位点，在图片所示的位点中，劳拉替尼几乎多所有位点都敏感，也是大写的强！
基于(B7461001;NCT01970865)研究：在215名既往接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者中，总体反应率(OOR)达48%，部分缓解率(PR)为44%，持续反应时间(DOR)为12.5个月；在有颅内病变的患者中，颅内ORR达60%，PR为38%，颅内DOR为19.5个月。2018年12月2日，劳拉替尼获FDA批准用于治疗接受克唑替尼和至少一种其它ALK抑制剂治疗之后疾病发生恶化，或接受阿来替尼（alectinib）或塞瑞替尼（ceritinib）作为第一个ALK抑制剂治疗但疾病恶化的ALK阳性转移性非小细胞肺癌。
二代ALK抑制剂的耐药原因中，60%-70%是发生了ALK的继发突变，继发突变中有30%-40%是发生了ALK的G1202R的继发突变，该位点对三代ALK劳拉替尼较为敏感。剩下的40%-65%为非G1202R的突变，如I1171X、F1174X、L1196M等，这些位点可以被一代二代三代不同的ALK TKI所抑制。需要根据具体的突变位点选择不同的药物。
下表汇总了不同的二代在其他二代药物耐药后的研究数据以及三代劳拉替尼在二代TKI耐药后的数据。
劳拉替尼在既往至少使用过2种ALK靶向药和/或化疗的情况下，有效率可以达到39%。
在肿瘤的治疗中，ALK的治疗效果是名列前茅的，这依赖于靶向药物的问世、耐药机制的发现和精准用药发展。目前，肿瘤治疗越来越趋向于精准化、个体化，精准医学的发展必将使靶向治疗的疗效再上一个台阶。
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