靶向免疫齐上阵，助力肝癌伴肺转移患者长生存
晚期HCC的复发或转移通常包括肝内和肝外病变，肺是晚期HCC最常见的肝外转移部位。肝癌出现肺转移常会造成咳嗽、咳血、气急、胸闷、发热等症状。而发生肺转移时还可能出现肿瘤压迫的症状。肝癌转移到肺部后，患者身体更差，且病情较重，已经失去手术的治疗最佳时机。而随着精准治疗的盛行，靶向免疫治疗也开始再肝癌肺转移治疗中崭露头角。
靶向治疗初登场
阿帕替尼显著延长肺转移患者生存
阿帕替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，已获批用于晚期肝癌的二线治疗。在本研究中，对索拉非尼治疗失败或拒绝接受的患者进行回顾性观察，旨在探讨阿帕替尼特别是对伴有肺转移的晚期HCC患者的疗效和安全性。
研究共纳入接受阿帕替尼治疗的61例晚期HCC患者，转移病灶包括肺、其他部位的肝外转移，以及新出现的肝内病变(肝内转移)。在61例患者中，20例无肺转移，41例有肺转移，其中合并肝外转移13例。37例(60.7%)患者接受了肝脏主要靶病灶的局部治疗，47例患者因拒绝或负担不起索拉非尼治疗而接受了阿帕替尼一线治疗。
最后一次随访结束时，所有61例患者的中位PFS为3.37个月，41例肺转移患者的中位PFS为5个月。所有患者和41例肺转移患者的中位OS分别为16.10个月和16.63个月。
较20例仅发生非肺转移的患者，28例仅发生肺转移的患者亚组的mPFS明显改善(6.3个月vs 2.5个月，p<0.001)；肺转移组(n=41)和无肺转移组(n=20)的中位OS分别为17.5个月和8.3个月(p=0.346)。肺转移患者的OS明显改善，随访时间延长可能具有重要意义。
根据RECIST 1.1标准，61例患者中有7例(11.5%)在全身评估中有部分反应；41例有肺转移的患者中，9例(22%)患者肺部转移灶有部分反应。仅肺转移患者的mORR为21.4%(6/28)，显著高于无肺转移患者的5% (1/20)（p=0.019）；13例同时有肺转移和非肺转移的患者中，仅有3例(23.1%)肺转移灶部分缓解，无非肺转移灶缓解(p=0.096)。
安全性方面，最常见的临床相关3级不良反应是手足皮肤反应(n=3, 4.9%)、高血压(n=1, 1.6%)和腹泻(n=1, 1.6%)。所有的不良反应都可以通过治疗中断或剂量调整和对症治疗来控制。没有观察到4或5级不良反应发生。
无论是否存在肺转移
PD-1治疗均有效
研究证实，肝脏的免疫微环境与其他器官的免疫微环境不同。基于以往的临床工作，研究人员观察到器官特异性的免疫治疗反应，特别是在肺。本研究的目的是评估抗PD-1免疫治疗在晚期HCC患者中的疗效和不良反应，并比较肺转移和肺外转移接受免疫治疗的疗效。
本回顾性研究纳入接受抗PD-1免疫治疗的晚期HCC患者，对比分析抗PD-1免疫治疗对有无肺转移患者的疗效，并分别评价肺转移患者免疫治疗对肺病变的疗效。所有71例患者都接受了至少一次影像学随访检查，并对治疗效果进行评估。
研究结果显示，HCC有肺转移和无肺转移患者的ORR (38% vs. 24%，P=0.22)和DCR (74% vs. 72%，P= 0.90)无显著差异。6例仅有肺转移的患者，ORR和DCR分别为50%和83%。6例患者的中位PFS和OS分别为15.17个月(95%CI, 0.00 ~ 34.15)和未达到(NR)。
整个队列的中位随访时间为7.73个月(95% CI, 4.48-10.98)。研究队列的中位PFS和OS分别为4.90(2.71-7.09)和20.23(6.87-33.59)个月。肺部和肺外病变的中位疾病控制时间分别为NR vs 12.37个月(P = 0.048)。
安全性方面，13例(18%)患者免疫相关不良反应（irAE）分级为3-4级，10例(14%)患者irAE分级为严重级。有肺转移和无肺转移的患者中，irAE的发生率没有差异(67% vs. 62%， P = 0.69)。2例发生免疫性肺炎的患者均无肺转移。
综上所述，肺转移患者的中位PFS (12.37 vs 3.90个月，P = 0.049)和OS (NR vs 9.83个月，P = 0.26)比无肺转移患者长。但考虑到两组间随访时间的差异(中位随访时间10.07个月vs. 5.13个月，P = 0.002)，这种差异可能没有意义。单独分析了肺部病变和肺外病变的反应，观察到有显著差异。肺部病变的中位疾病控制持续时间明显长于肺外病变(NR vs. 12.37个月，P=0.048)。
目前，暂时还没有针对肝癌肺转移患者的标准治疗方案，从上述研究中可以看出，在伴有肺转移的HCC患者中，无论是靶向还是免疫治疗，在mPFS和ORR方面的疗效明显优于非肺转移患者，但这些都是回顾性研究，还需要进行前瞻性随机对照试验来证实这一结论。
参考文献：
1、Xiuju Du, Diyao Chen, et al. Efficacy of apatinib in advanced hepatocellular carcinoma with lung metastasis: a retrospective, multicenter study.JBUON 2019; 24(5): 1956-1963
2、Du X, Chen D, Lin Z, et al. Efficacy of apatinib in advanced hepatocellular carcinoma with lung metastasis: a retrospective, multicenter study. J BUON. 2019;24(5):1956-1963
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