【综述】肌张力障碍基于临床特征分类的遗传学进展
文章来源：中华神经科杂志, 2018,51(10) : 839-845
作者：马俊 王琳 万新华
摘要
2013年肌张力障碍国际专家共识委员会更新了肌张力障碍的分类标准，根据是否伴有其他运动障碍，将其分为单纯性肌张力障碍和复合性肌张力障碍。目前，单纯性肌张力障碍相关基因包括TOR1A、THAP1、ANO3、GNAL、TUBB4A、HPCA、COL6A3基因。复合性肌张力障碍中，肌张力障碍合并肌阵挛相关基因包括SGCE、CACNA1B、KCTD17基因，三磷酸鸟苷环化水解酶1（GCH1）、酪氨酸羟化酶（TH）基因突变也可表现为肌张力障碍合并肌阵挛；肌张力障碍合并帕金森症状相关基因主要包括TAF1、GCH1、TH、ATP1A3、PRKRA基因。我们基于肌张力障碍临床特征，对其相关基因进行分类综述，以利于其精准诊断。
肌张力障碍是由持续性或间歇性肌肉收缩引起的异常运动和（或）姿势，常重复出现；其运动呈模式化、扭曲性，可伴有震颤，常由随意运动诱发或加重，且伴随泛化的肌肉激活[1]。2013年，Albanese等[1]组成的肌张力障碍国际专家共识委员会更新了肌张力障碍的分类标准，根据是否伴有其他运动障碍，分为单纯性肌张力障碍和复合性肌张力障碍。单纯性肌张力障碍指肌张力障碍是患者的唯一表现，可伴有震颤；复合性肌张力障碍定义为除肌张力障碍外，患者还合并其他运动障碍，如肌阵挛、帕金森综合征等。此外，还有更多的合并神经系统其他表现（如认知功能减退、痉挛状态、耳聋等）或全身表现的复杂性肌张力障碍[1]。目前，肌张力障碍的发病机制尚不明确。随着遗传学技术的发展，尤其是高通量测序技术（NGS）的广泛应用，越来越多的肌张力障碍相关基因被快速发现和报道。因此，我们对目前较明确的单纯性肌张力障碍和复合性肌张力障碍相关基因进行了重点阐述（图1），对具有高度临床异质性和遗传异质性的复杂性肌张力障碍仅简略提及。
AD：常染色体显性遗传；AR：常染色体隐性遗传；TH：酪氨酸羟化酶；GCH1：三磷酸鸟苷环化水解酶1
图1 基于肌张力障碍临床特征分类的相关基因（本图为作者原创）。a复杂性肌张力障碍并未在2013版分类中明确命名，仅被描述为合并神经系统其他表现或全身表现
Figure 1 Genes associated with dystonia based on the clinical characteristics
一、单纯性肌张力障碍
目前较明确的单纯性肌张力障碍相关基因包括TOR1A、THAP1、ANO3、GNAL、TUBB4A基因，均呈常染色体显性遗传。除此之外还包括2015年新发现的HPCA、COL6A3基因，后两者呈常染色体隐性遗传。
（一）TOR1A基因
TOR1A基因相关的肌张力障碍即DYT1型肌张力障碍，是最常见的遗传性单纯性肌张力障碍。典型表现为早发全身性肌张力障碍，大部分患者儿童时期起病，少数在青少年时期或成年期起病，通常从单一肢体发病（多为下肢），数年内逐渐进展至躯干及其他肢体，面部和颈部受累少见[2]。随着人们对其认识的增多，表现为局灶性、节段性肌张力障碍者也有报道。
该病致病基因为位于9q34.11的TOR1A基因，编码TorsinA蛋白，突变形式较为单一，主要为第5外显子鸟嘌呤-腺嘌呤-鸟嘌呤（GAG）三核苷酸缺失（c.904_906delGAG,p.302delGlu），外显率约为30%。除GAG缺失外，也有少数其他类型的突变（框内缺失、错义突变）被报道，但致病性不肯定[3,4]。此外，Risch等[5]在TOR1A基因4号外显子发现1个多态性位点（rs1801968；c.646G>C），可使TorsinA蛋白第216位氨基酸天冬氨酸替代为组氨酸（D216H）。该多态性作为TorsinA蛋白的修饰体发挥作用：在携带GAG缺失突变的个体中，无症状者H216等位基因的频率升高，而有肌张力障碍表现者该频率则降低。细胞模型研究结果显示，H216等位基因可减弱GAG三核苷酸缺失导致的临床表现，降低表现肌张力障碍症状的风险，因此在一定程度上可解释TOR1A基因GAG缺失突变的外显率不足[5,6]。TOR1A基因编码的TorsinA蛋白由332个氨基酸组成，属于ATP酶AAA+超家族的成员，位于内质网膜和核周间隙，被认为是一种分子伴侣蛋白[7]。最近有研究表明，TorsinA与内层核膜上的膜扩张和细胞脂质含量升高有关，表明torsin蛋白是细胞脂质代谢的必需调节物。因此，推测TOR1A突变所导致的脂质生物学紊乱可能是肌张力障碍发生的主要原因[8]。
（二）THAP1基因
THAP1基因相关的肌张力障碍即DYT6型肌张力障碍，患者于儿童期、青少年期或成年时期均可发病（2~62岁），以儿童和青少年起病多见。近半数患者首发症状为上肢肌张力障碍，如书写痉挛，其余患者多以颅颈段肌张力障碍起病，可缓慢进展至其他部位，亦可在相当长时间内病情稳定。最常受累部位为颅颈段，痉挛性构音障碍为其特征性表现[9,10]。2009年，Fuchs等[11]将其致病基因定位于8p11.21的THAP1基因，呈常染色体显性遗传，外显率约为60%。迄今为止，该基因有100余种突变被报道，突变形式多样，包括错义突变、无义突变、移码突变和剪接突变等[12]。
THAP1基因编码的THAP1蛋白包括213个氨基酸残基，分为THAP结构域和非结构域，前者位于N端，具有非典型的锌指结构，可与特异性DNA结合；后者包括低复杂性富含脯氨酸结构域、双极定位信号结构域和卷曲螺旋结构域等，位置更靠近于C端。基因型与表型的相关性研究发现，THAP1的N端附近的突变与更早的发病年龄和更广泛的症状分布有关，THAP结构域内突变的患者发病年龄更早，受累部位更广泛，但是对发病部位没有影响[13]。
（三）ANO3基因
2012年，Charlesworth等[14]对一个常染色体显性遗传的颅颈段肌张力障碍家系进行了遗传学分析，发现ANO3基因15号外显子存在错义突变（c.1470G>c，p.Trp490Cys），推测可能是该家系致病基因，命名为DYT24型肌张力障碍。此后，Zech等[15]、Ma等[16]和Miltgen等[17]分别对不同地区不同种族肌张力障碍人群进行了ANO3基因检测，发现多个ANO3基因突变，但致病性有待确定。
ANO3基因相关的肌张力障碍又称成人起病的颅颈段肌张力障碍，为常染色体显性遗传。患者多为成年起病[14]，少数患者儿童期起病[18]（3~40岁），最常见起病部位为颈部，表现为斜颈及肌张力障碍性震颤，其他表现包括咽喉部受累、出现痉挛性构音障碍以及上肢肌张力障碍伴震颤，也有合并眼睑痉挛或口下颌肌张力障碍的报道。少数患者病程初期仅表现为头颈部或上肢震颤，易被误诊为特发性震颤。长期随访发现，大多数患者可由局灶性肌张力障碍缓慢进展为节段性肌张力障碍，无下肢受累，未见进展为全身性肌张力障碍的报道[18]。ANO3基因定位于11pl4.3-11pl4.2，共包含27个外显子，编码一种属于钙活化氯离子通道的跨膜蛋白，可调节神经元兴奋性[14]。体外功能研究显示ANO3基因突变患者（c.1470G>c，p.Trp490Cys）皮肤纤维母细胞存在内质网相关性钙离子信号异常，推测ANO3基因突变可导致纹状体神经元兴奋性异常，从而表现为肌张力障碍[14]。
（四）GNAL基因
2013年，Fuchs等[19]对2个原发性扭转型肌张力障碍家系进行全外显子测序，将其致病基因定位于GNAL基因，位于18p11.21，共12个外显子，呈常染色体显性遗传，命名为DYT25型肌张力障碍。随后有多个研究团队在不同种族不同肌张力障碍人群中进行GNAL基因筛查[20,21,22,23,24,25,26]，发现其总体突变频率为0.4%~1.7%，目前已发现包括无义突变、移码突变、错义突变、框内缺失及剪接异常在内的30余种突变，尤其是最近GNAL基因纯合突变被报道[27]。
GNAL基因相关的肌张力障碍目前病例数最多的报道是8个家系共28例患者[19]，平均发病年龄为31.3岁（7~63岁），大部分患者（82%）以颈部肌张力障碍发病，46%表现为局灶性肌张力障碍，57%存在颅段受累，44%存在构音异常。与THAP1基因突变致的DYT6型不同，迄今为止文献报道的DYT-GNAL肌张力障碍患者中未见上肢起病患者，随着病情的进展仅32%的患者可累及上肢。GNAL基因编码鸟嘌呤核苷酸结合蛋白的兴奋性α亚单位（Gαolf），在纹状体棘状神经元中富集，Gαolf与直接通路中的多巴胺D1受体及间接通路中的腺苷A2A受体相结合，激活腺苷酸环化酶5型。GNAL基因突变导致Gαolf合成受阻和功能障碍，影响纹状体多巴胺能和（或）胆碱能信号传导通路[19]。
（五）TUBB4A基因
Parker[28]于1985年描述了1个包括20名成员、3代受累的大家系，患者多在10~30岁起病，几乎所有患者首发症状都是低语性发声困难，进而表现为以颅颈段受累为主的节段性或全身性肌张力障碍，部分患者可表现为'木马样'共济失调步态[29,30]。2013年，Hersheson等[30]和Lohmann等[29]两个研究团队几乎同时将该病致病基因定位于19p13.3的TUBB4A基因，发现其1号外显子存在一错义突变（c.4C>G，p.Arg2Gly）。TUBB4A基因编码的蛋白属于β-微管蛋白家族，所组成的微管是细胞骨架的必要成分。该错义突变位于β-微管蛋白高度保守的自调节甲硫氨酸-精氨酸-谷氨酸-异亮氨酸（MREI）结构域，该结构域受损影响β-微管蛋白mRNA转录的自我调节能力。随后，Lohmann等[29]在394例散发性肌张力障碍患者中进行TUBB4A基因筛查，仅在1例表现为痉挛性构音障碍的节段性肌张力障碍患者中发现一错义突变（c.811G>A，p.Ala271Thr），然而此突变位于MREI结构域之外，其病理机制尚不明确。此后，Vemula等[31]、Zech等[32]和Vulinovic等[33]分别对不同种族的肌张力障碍患者队列进行筛查，仅在1例意大利痉挛性斜颈患者中发现1个框内缺失突变（c.1015_1017del，p.Ser339del）。因此推测TUBB4A基因似乎是单纯性肌张力障碍的罕见病因。
近年来陆续报道，TUBB4A基因突变与伴基底节小脑萎缩的髓鞘形成低下（H-ABC）相关[34]。H-ABC是一种罕见的散发性脑白质病，多在婴儿至儿童期发病，表现为生长发育迟滞，伴有小脑性共济失调、肌张力障碍、进行性痉挛性瘫痪以及癫痫发作等[35]。无影像学异常的DYT-TUBB4A肌张力障碍和H-ABC是TUBB4A基因多态性所导致的不同表型还是属于同一连续的表型谱目前尚不明确[36]。
（六）HPCA基因
Gimenez-Roldan等[37]于1976年报道了1例父母为近亲结婚的女性患者，表现为扭转性肌张力障碍，该患者12岁起病，初始主要累及下肢，后逐渐进展至上肢和颅颈部。此后数个呈常染色体隐性遗传的肌张力障碍家系被报道，归于DYT2/DYT2-like，但其致病基因长期以来并未明确。
2015年Charlesworth等[38]在1个DYT2型肌张力障碍的家系中发现HPCA基因的纯合突变（c.225C>A，p.Asn75Lys），进一步在另一个原发性肌张力障碍家系的中发现该基因的复合杂合突变（c.212C>A，p.Thr71Asn；c.568G>C，p.Ala90Thr）。HPCA基因位于1p35.1，编码海马钙结合蛋白，这是一种几乎仅存在于脑内的神经元钙感应蛋白，尤其在纹状体中高表达。其可能致病机制为HPCA基因突变导致海马钙结合蛋白缺失，抑制神经元电压门控钙通道，或者影响神经元膜电位的维持，从而影响细胞膜去极化。
（七）COL6A3基因
2015年，Zech等[39]首次报道了在1个德国家系中的2例患者表现为常染色体隐性遗传的单纯性肌张力障碍，全外显子测序显示患者的COL6A3基因存在复合杂合突变（c.9128G>A，c.9245C>G），被命名为DYT27型肌张力障碍。他们随后在367例单纯性肌张力障碍患者中进行COL6A3基因筛查，进一步发现了2个家系共3例患者携带复合杂合突变（c.7502G>A，c.8966-1G>C；c.7660G>A，c.8966-1G>C）。尤其特别的是，所有患者都至少存在1个位于41号外显子的致病突变。5例患者均为早发性起病（6~24岁），3例表现为全身性肌张力障碍，颅颈段、上肢及躯干受累突出，1例表现为节段性肌张力障碍，颈部和上肢受累，另一例患者表现为局灶性颈部肌张力障碍[40]。
COL6A3基因位于2q37.3，编码Ⅵ型胶原的α3亚基，可生成微纤维网络的细胞外基质蛋白。应用qRT-PCR技术，可发现COL6A3在成年小鼠脑中广泛表达，其中以脑干和中脑表达水平最高。在斑马鱼中敲除41号外显子，可导致轴突生长缺陷，提示细胞外基质异常可能是这种形式的肌张力障碍的基础[39]。
二、复合性肌张力障碍
复合性肌张力障碍主要包括肌张力障碍合并肌阵挛、肌张力障碍合并帕金森症状。
（一）肌张力障碍合并肌阵挛
肌张力障碍合并肌阵挛相关基因主要包括SGCE、CACNA1B、KCTD17基因，此外三磷酸鸟苷环化水解酶1（GCH1）、酪氨酸羟化酶（TH）基因突变也可表现为肌张力障碍合并肌阵挛。
1．SGCE基因：
SGCE基因突变所致肌阵挛-肌张力障碍是一种罕见的常染色体显性遗传性运动障碍病。通常儿童和青少年期起病，临床主要表现为肌阵挛和肌张力障碍，最常累及颈部或上肢，饮酒后症状显著减轻[41]。除运动症状外，该病常表现为精神心理异常，包括强迫行为、焦虑以及酒精依赖等[42,43]。
SGCE基因位于7q21.3，目前已知80余种不同突变，包括错义突变、移码突变、剪切突变、无义突变、大片段甚至整个外显子缺失等[44]。SGCE基因的典型特征为母本印迹，即来源于母亲的等位基因不表达或低表达，这是导致SGCE基因外显率不全的重要原因[45,46]。SGCE基因编码ε-肌聚糖，已知其位于细胞膜上，含有一个跨膜结构域，在细胞水平上其确切功能尚不清楚。
2．CACNA1B基因：
Groen等[47]在2011年报道了1个大家系，这个家系共有3代16个家系成员，其中有5例患者，呈常染色体显性遗传，起病年龄4~62岁。与SGCE基因相关的肌张力障碍患者相似，这些患者以肌张力障碍、肌阵挛为主要表现，饮酒可减轻部分症状，其中肌张力障碍主要累及颈部和躯干，而肌阵挛主要累及四肢，可由活动诱发、加重，站立时双下肢出现高频持续性肌阵挛，导致姿势不稳，这与SGCE基因相关的肌张力障碍中的肌阵挛表现不同。患者可伴有惊恐发作、过度换气等精神症状，部分患者伴有心律失常和发作性痛性痉挛。2015年，Groen等[48]通过连锁分析和全外显子测序相结合的方法将该家系的致病基因定位于CACNA1B基因，发现1个错义突变（c.4166 G>A，p.Arg1389His）。该基因位于3q34.3，编码突触前电压门控钙通道Cav2.2的孔隙形成亚基，与Cav2.1共同控制去极化所诱导的钙离子内流和递质释放。因此CACNA1B基因突变可直接影响突触传递，导致过度兴奋，引起肌阵挛-肌张力障碍。
3．KCTD17基因：
2015年，Mencacci等[49]报道了2个独立的肌阵挛-肌张力障碍家系，患者呈常染色体显性遗传，多于儿童或青少年时期起病，首发症状多为上肢肌阵挛，随后出现以颅颈段受累为主的肌张力障碍，随着疾病进展，肌张力障碍逐渐加重，范围增大，躯干和下肢也有受累。部分患者还表现出焦虑、抑郁、社交障碍等精神症状。不同于既往报道的肌阵挛-肌张力障碍综合征（如SGCE基因、CACNA1B基因相关的肌张力障碍），饮酒不能改善患者的运动症状。Mencacci等[49]采用连锁分析和全外显子测序相结合的方法对2个家系进行遗传学分析，将致病基因定位于KCTD17基因，在4号外显子发现1个错义突变（c.434G>A，p.Arg145His），并进一步在87个SGCE基因阴性的肌阵挛-肌张力障碍家系中进行KCTD17基因筛查，于另一德国家系中检测到相同突变。KCTD17基因位于22q12.3，在脑内广泛表达，尤以纹状体最高。KCTD17是壳核基因网络的一部分，患者突触后多巴胺能传递相关基因存在过度表达。成纤维细胞功能研究显示，患者胞质钙离子信号应答减少和延迟、内质网中钙离子储存减少以及细胞内钙离子储存减少。
（二）肌张力障碍合并帕金森症状
肌张力障碍合并帕金森症状相关基因主要包括TAF1、GCH1、TH、ATP1A3、PRKRA基因。
1．TAF1基因：
TAF1基因相关肌张力障碍又称Lubag或X连锁遗传肌张力障碍-帕金森综合征（XDP），由Lee等[50]于1976年首次报道。该病为地方性疾病，患者主要为菲律宾班乃岛血统的男性，在菲律宾全国的患病率为0.31/100 000，在班乃岛患病率为5.74/100 000[51]。患者多在30余岁发病，首发症状以下肢或颅颈段肌张力障碍为主，逐渐累及全身，病程后期伴有帕金森症状甚至主要表现为帕金森症状[51]，对左旋多巴和多巴胺受体激动剂部分有效。影像学检查在病程早期（肌张力障碍期）可见壳核裂隙样高信号，在病程晚期（帕金森综合征期），可见双侧尾状核头和壳核萎缩伴有壳核高信号[52]。尸检分析发现患者存在神经退行性变，包括尾状核和壳核神经元缺失和星形胶质细胞增多[52]。多个连锁分析将XDP致病基因定位于Xq13.1的TAF1基因[53]。XDP与TAF1基因神经元特异性表达的减少相关。
2．GHC1/TH基因：
1976年，Segawa等[54]描述了1例症状呈现日间波动的肌张力障碍患儿，由于对左旋多巴治疗反应极佳，Nygaard等[55]将其命名为多巴反应性肌张力障碍（DRD）。随着对DRD的病理生理学机制的深入，逐渐认识到DRD实际上是由多巴胺生物合成途径内不同的酶缺陷所致，在临床表现、生物化学和遗传学方面各不相同。目前认为多巴胺反应肌张力障碍主要包括3种亚型，即DYT5a：GCH1缺乏，与GCH1基因突变相关；DYT5b：TH缺乏，与TH基因突变相关，墨蝶呤还原酶（SR）缺乏，与SR基因突变相关。其中GCH1和TH相关多巴反应性肌张力障碍可出现肌张力障碍合并帕金森综合征表现[56]。
GCH1缺乏相关DRD是最常见和最典型的DRD类型。典型临床表现为儿童期起病，局灶性或节段性下肢肌张力障碍伴行走困难，可伴有轻度的帕金森综合征表现，如运动迟缓、强直等。上述症状具有日间波动性，午后加重，对小剂量左旋多巴反应良好[57]。绝大多数患者符合常染色体显性遗传，但也有常染色体隐性遗传的病例。除上述典型的临床表现外，还有成年起病的帕金森综合征、成年起病的局灶性肌张力障碍、痉挛性截瘫、脑瘫样综合征等表现的报道。此外，非运动症状包括睡眠障碍、情绪障碍等见于相当部分患者[58]。GCH1基因突变形式多样，目前已报道100多种突变，包括错义突变、无义突变、剪切突变、小片段和大片段缺失，除此之外还有非编码区突变[59]。
TH缺乏相关DRD是最严重的DRD亚型，其临床表现多样[60]。主要见于婴儿，表现为婴儿帕金森综合征、痉挛性截瘫、进行性婴儿脑病、发育迟缓、胃轻瘫以及动眼危象等。致病基因为TH基因，绝大多数病例为常染色体隐性遗传，但杂合子可表现为轻度的过度运动诱发肌张力障碍或不安腿综合征。目前已报道的突变大多为错义突变，框移突变和启动子区突变也有报道。
3．ATP1A3基因：
ATP1A3基因相关肌张力障碍又称快速起病的肌张力障碍-帕金森综合征（RDP），由Dobyns等[61]于1993年首次报道。RDP呈常染色体显性遗传，多在青少年时期起病，但起病年龄可扩展至4~55岁，常由情绪刺激或躯体应激所诱发，如发热、分娩、剧烈运动、酗酒等[62]。临床特征为数小时至数周内快速出现肌张力障碍和（或）帕金森症状如动作迟缓和姿势不稳等，肌张力障碍多以头面部➝上肢➝躯干的顺序发展，其中球部症状如吞咽困难、构音障碍等尤为突出。在初始急性进展后，患者症状多趋于稳定或进展缓慢，但也有报道患者可二次急性加重导致快速功能障碍[62,63]。近年来研究发现非运动症状包括认知功能减退、精神症状（焦虑、抑郁、幻觉等）在RDP患者中并不少见[64,65]。治疗上，左旋多巴治疗效果欠佳[66]。
2004年de Carvalho等[67]确定了RDP的致病基因为ATP1A3基因，位于19q13.2，编码钠钾ATP泵的α3亚基，高度表达于基底节、小脑、丘脑、海马等区域的神经元，在神经递质跨膜转运、维持细胞内外电位差、保证神经元兴奋性方面具有重要生理作用。迄今已报道10余个与RDP相关的ATP1A3基因突变位点[68]。
随着研究的深入，ATP1A3基因突变被证实与多种疾病相关，除RDP外，儿童交替性偏瘫（AHC）、CAPOS综合征（小脑性共济失调、腱反射消失、高足弓、视神经萎缩、感音神经性耳聋）等[68,69]疾病中也发现ATP1A3突变。目前倾向于认为RDP与AHC不是独立的疾病实体，而是ATP1A3基因突变相关连续表型谱的不同表现。
4．PRKRA基因：
PRKRA基因相关肌张力障碍又称青年起病的肌张力障碍-帕金森综合征，最早由Camargos等[70]于2008年在2个巴西家系中报道。其临床特征为常染色体隐性遗传，儿童期起病，首发症状多为肢体肌张力障碍，逐渐累及躯干和颅颈段，可发展为全身性肌张力障碍，部分患者伴有轻度帕金森症状如动作迟缓、震颤等，对左旋多巴反应欠佳。此外，部分患者体检可发现锥体束征[70,71]。
2008年，Camargos等[70]通过连锁分析和候选基因测序的方法将其致病基因定位于2q31.2的PRKRA基因，发现1个纯合错义突变（c.665C>T，p.Pro222Leu）。2014年，Zech等[71]在所报道的波兰家系中也发现了该纯合突变，并在339例包含各种类型肌张力障碍患者的队列中进行了该基因的筛查，在3例晚发性局灶性/节段性肌张力障碍患者中分别发现3个杂合突变（p.Thr34Ser；p.Asn102Ser；c.-14A>G)，其致病性并不明确。此后，Seibler等[72]在1例散发性早发性肌张力患者的PRKRA基因发现1个杂合缺失突变（c.266_267delAT，p.H89fsX20），但未发现其他类型突变，推测不排除在非编码区存在突变或存在基因剂量效应（gene dosage effect）。2015年，de Carvalho等[73]报道另一个巴西家系中存在PRKRA基因复合杂合突变（c.G230C，p.Cys77Ser；c.G638T，p.Cys213Phe）。
PRKRA基因编码蛋白激酶、干扰素诱导型双链RNA依赖性激活因子。PRKRA基因突变可能导致PRKRA的结构改变和（或）影响底物亲和力。由于相关蛋白质的晶体结构尚未明确，因此无法预测可能的功能影响[71]。
三、其他
除上述总结的单纯性肌张力障碍和复合性肌张力障碍外，尚有症状呈发作性的发作性肌张力障碍/运动障碍，包括DYT-PRRT2、DYT-MR-1、DYT-SLC2A1，分别表现为发作性运动诱发运动障碍、发作性非运动诱发性运动障碍、发作性过度运动诱发性运动障碍[74]。
除此之外，还有合并神经系统其他症状或其他系统受累表现的更多样的复杂性肌张力障碍，这是一类具有高度临床异质性和遗传异质性的疾病，肌张力障碍仅为临床表现之一。常见的包括肌张力障碍合并共济失调（如SCA2、SCA3和SCA17）、肌张力障碍合并痉挛状态（如SPG2和SPG35）以及更多的遗传代谢病（如尼曼-匹克病、GM1神经节苷脂贮积症）等。
四、总结
新的致病基因和致病突变的发现有利于增加我们对肌张力障碍发病机制和病理生理学基础的认识，有利于患者得到更精准的诊断和治疗。随着肌张力障碍相关基因的不断增加，高通量测序越来越成为肌张力障碍病因诊断的有效手段[75]。需要注意的是，近年来人们对新基因和新突变的发现高度重视，而对这些基因的功能研究相对滞后，未来尚需要更多更深一层次的功能研究。
参考文献略