江苏师范大学：骨髓间充质干细胞衍生的外泌体miRNA-126-3p通过靶向ADAM9抑制胰腺癌的发展
胰腺癌作为一种致命的恶性肿瘤，其有效治疗手段相对较少。近日，来自江苏师范大学郑元林、陆军课题组以及南京大学陈贵泉课题组的研究人员在Molecular Therapy-Nucleic Acids （IF=5.660）杂志上发表文章，揭示了由骨髓间充质干细胞衍生的外泌体传递的miR-126-3p在胰腺癌进展中的作用，确定miR-126-3p可作为胰腺癌治疗的分子靶点。
胰腺癌是威胁人类健康的主要癌症类型之一，目前缺乏有效的治疗和改善预后的方法。胰腺癌是癌症死亡的第四大主要原因，生存率非常低。尽管胰腺癌的治疗方法一直在改进，但在过去几十年中，胰腺癌的死亡率并没有降低，主要原因是缺乏足够的早期筛查方法和早期诊断的生物标志物。骨髓间充质干细胞（BMSC）在骨和软骨中存在，其中包含约0.001％-0.01％的骨髓有核细胞（BMNC）。骨髓间充质干细胞属于与成纤维细胞相似的非造血细胞家族，最初被认为是一种多能祖细胞。研究表明骨髓间充质干细胞可促进癌症的发展，并且有文献显示骨髓间充质干细胞具有安全性和有效性，对肌萎缩侧索硬化患者有治疗潜力。值得注意的是，骨髓间充质干细胞能够迁移到肿瘤组织，推测它们在胰腺癌中可被用作基因治疗的靶点。
外泌体是一种小的膜封闭的囊泡（30-150 nm），可以从来源细胞向受体细胞输送货物（包括蛋白质、脂质和核酸）。从间充质干细胞释放的外泌体可以将功能性RNA转移到受体细胞，这表明外泌体作为细胞疗法的应用前景。据报道，外泌体可携带microRNA（miRNA），参与肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡。此外，miRNA可作为肿瘤抑制因子或致癌因子，在转录后层面调节基因表达。例如，miR-126-3p——miRNA的一种亚型——已被证明可作为肿瘤抑制因子，能够抑制肿瘤的进展。此外，miR-126-3p在食管鳞状细胞癌（ESCC）中的水平下调，特别是在预后不良的ESCC中。另外miR-126-3p能够抑制胰腺癌患者血液中的肿瘤细胞转移和侵袭。基于文献的探索，因此miR-126-3p可能可以作为胰腺癌的治疗靶点。先前的报道认为，miR-126-3p对去整合素和金属蛋白酶9（ADAM9）具有负向调节作用。ADAM9是I型膜锚定蛋白，在转移性肿瘤中高表达，因此ADAM9与肿瘤的发展密切相关。研究表明，miR-126对ADAM9的负向调节可以抑制胰腺细胞的恶性进展。
在本研究中，研究人员认为来自BMSCs外泌体中的miR-126-3p可通过下调ADAM9来抑制胰腺癌的进展。首先，作者筛选了一系列候选miRNA以及与胰腺癌相关的基因靶点。作者用miR-126-3p转染PANC-1细胞或者沉默ADAM9，检测了miR-126-3p和ADAM9在胰腺癌细胞中的调节作用。进一步，作者分离源自BMSC的外泌体，并与胰腺癌细胞共培养，阐明外泌体在胰腺癌中的作用。此外，作者通过慢病毒包装miR-126-3p的方式，在体内分析了BMSCs外泌体的过表达miR-126-3p对胰腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭、凋亡、肿瘤生长和转移的影响。研究人员发现，miR-126-3p通过下调ADAM9来抑制胰腺癌进展。来自BMSCs的外泌体中的过量miR-126-3p抑制了胰腺癌细胞的增殖、侵袭和转移，并在体外和体内促进胰腺癌细胞的凋亡。因此，研究人员认为，BMSCs外泌体中的过量miR-126-3p通过下调ADAM抑制了胰腺癌的发展，突出了miR-126-3p作为胰腺癌治疗新型生物标志物的潜力。
参考文献：Wu DM, Wen X, Han XR, Wang S, Wang YJ, Shen M, Fan SH, Zhang ZF,Shan Q, Li MQ, Hu B, Lu J, Chen GQ, Zheng YL. Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomal MicroRNA-126-3p Inhibits Pancreatic Cancer Development by Targeting ADAM9. Mol Ther Nucleic Acids. 2019 Jun 7;16:229-245.
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