奥贝胆酸III期研究方案大改，NASH获批概率大增

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病，可导致肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌。美国大约有2%~5%的NASH患者，一些流行病学估算结果认为美国的NASH患病率最高可达17%。NASH目前是美国肝移植的第二大病因，预计在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因。

截至目前，FDA尚未批准任何用于治疗NASH的有效药物。不过根据EvaluatePharme的预测，全球NASH药物的市场规模在2025年可以达到400亿美元美元（见：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）药物研发管线概述）。

奥贝胆酸（OCA，法尼酯X受体激动剂）在2015年1月被FDA授予了治疗NASH的突破性药物资格，也是全球第一个进入III期临床的NASH药物，2015年9月正式启动III期研究，可以说是所有在研NASH药物中最受关注的一个。奥贝胆酸已经在2016年5月27日被FDA批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）这样一种同样会导致肝移植的罕见病。虽然PBC是比NASH相对小很多的适应症，但已经在真实世界中得到使用会为其NASH适应症的开发提供强力支持。

Intercept在2015年4月宣布奥贝胆酸的III期研究计划获得FDA和EMA的同意，将在全球招募2500人，给药72周，在完成1400例患者入组后进行中期分析，如果获得好的临床数据，将基于中期分析结果向FDA申请加速批准。

不过这个代号为REGENERATE的III期研究一经公布便遭到了一些质疑，因为其临床成功的标准是需要同时到达“1，肝纤维化程度至少改善1级且NASH没有恶化的患者比例，2，肝脏蓄积脂肪被清除且纤维化程度没有恶化的患者比例”的复合终点。这是非常激进的硬指标，值得信服，但实现难度较大，而且终点指标的检测都需要进行肝组织活检，操作难度也很大。

REGENERATE研究2015年9月1日正式登记于Clinicaltrials，不过患者招募工作并不顺利。在2016年2月23日的电话会上被问及患者招募进度情况时，Intercept的CEO Mark Pruzanski拒绝透露任何相关信息，只是强调说：“NASH相关的任何研究都需要通过筛查肝活检结果来确定终点，这个过程通常非常耗时……我能透露的就是我们正在努力地跟美国以及其他国家的中心进行协调。”

与此同时，Intercept的强劲对手Genfit在2016年3月宣布elafibranor（PPARα/δ双重激动剂）的III期RESOLVE-IT研究已正式入组第1例患者，并有望在2017年第1季度完成入组1000例患者并启动中期分析，这给Intercept造成了极大的压力。

2月10日，Intercept制药公司正式对外承认，奥贝胆酸的NASH III期研究在患者招募工进度方面未达到预期，不过在与FDA沟通后，已获准更改临床重点，将同时到达复合终点更改为只要到达其中一个终点。而且Intercept宣布将原来满足中期分析条件的患者入组人数从1400人改为750人，预计可以在2017年年中启动中期分析工作。这相当于整个临床试验的难度直接降了一半，试验推进速度将明显加快，而且成功概率大幅提高。

Intercept首席执行官Mark Pruzanski表示：“奥贝胆酸如今只要到达一个终点就视为成功，如果我们能同时到达复合终点，将在与同类药物的竞争中大大胜出”。

NASH预期是一个400亿美元的大市场，吸引了众多生物医药公司，有不少生物技术公司都在开展各自候选药物的临床前研究工作，但大多都还处于非常早期的阶段。除了上面提到的Intercept和Genfit的开发进度较快之外，在大型制药公司里面，Gilead和Allernga也一直在NASH领域招兵买马，诺和诺德则手握索马鲁肽这样一个潜力品种，具有较强的竞争力。